印记基因在胎盘的形态发生中发挥着重要作用。通过基因敲除或过表达的实验，证实印记基因（Ascl2、Phlda2和Peg10基因等）在小鼠胚胎滋养层细胞的增殖、分化以及胎盘的血管生成、营养物质转运等方面发挥了重要作用[4-6]。父源性印记基因在胚外组织的发育过程中发挥重要作用，而母源性印记基因在胚胎组织的发育过程中发挥重要作用。
印记基因在胎盘组织中的表达具有时空特异性，同一印记基因在不同的孕周、胎盘的不同部位呈现不同的印记状态。H19基因是最早鉴定出来的印记基因之一，其在进化上呈现高度保守性，是父源性印记基因。H19基因在妊娠早期胎盘组织中呈现去印记状态，妊娠10周之前约28%的胎盘组织中H19基因为双等位基因表达，但在妊娠10周之后的胎盘组织中仅见到母源性单等位基因表达。胎盘组织中印记基因的印记状态与其所表达的部位存在相关性[7-8]。例如，CTNNA3基因在绒毛外滋养细胞为双等位基因表达，但在细胞滋养细胞为母源性单等位基因表达[9]。
"亲子冲突假说"认为印记基因在调控妊娠期间母体资源供给胚胎/胎儿发育的过程中发挥着重要作用，父源性印记基因促进胎儿从母体摄取营养物质，而母源性印记基因则限制胎儿从母体汲取营养成分[10-11]。胰岛素样生长因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）基因是一种在胎盘表达的母源性印记基因，P0转录本是胎盘特异的IGF-2基因转录本。研究发现，IGF-2 P0基因敲除小鼠的胎盘组织中IGF-2基因表达缺失，但在小鼠胚胎的心血管系统中其表达未受影响[12-13]。IGF-2P0基因敲除小鼠胎盘组织在胚胎发育的第12天重量明显减轻、胎盘表面积减少、被动扩散能力降低，在胚胎发育的第16天出现胎儿生长受限[12-13]。进一步对其机制进行研究，发现IGF-2 P0基因敲除小鼠胎盘组织的被动转运能力降低，但在发育的初始阶段，氨基酸类似物MeAIB 的转运能力明显提高，这种高效的运转能力可持续至胚胎发育第19天。胎鼠IGF-2基因表达缺失，导致其对营养的需求减少，同时胎盘的营养物质转运能力下降，最终导致胎儿及胎盘生长受限[12-13]。
H19和IGF-2基因在人类均位于染色体的11p15.5，在鼠位于7号染色体上，在进化上具有高度保守性，属于同一个基因印记群。H19和IGF-2基因在人类染色体上相距90 kb，均受H19基因上游4 kb处差异甲基化区（differentiallymethylated region，DMR）或印记调控区的调控[14]。H19基因外显子可编码一个微小RNA（microRNA，miRNA）分子，即miRNA-675。当敲除H19基因或miRNA-675表达被抑制时，人类滋养细胞系JEG-3细胞均表现为过度生长状态。进一步研究发现，NOMO1蛋白为miRNA-675的目标分子之一[15]。尽管H19基因不能直接编码蛋白质，但可通过H19-miRNA-675-NOMO1-Nodal信号通路调节滋养细胞的生长[15]。
文章来源：中国母胎医学
作者：郭秀荣 冯晨霞（山东省汶上县人民医院妇产科）王谢桐（山东大学附属省立医院产科）
