ACOG临床指南——抗磷脂综合症孕期和产后管理

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抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，诊断依据存在相应的临床症状和循环中抗磷脂抗体达到特定水平（框图1和框图2）。诊断需要符合至少一项临床标准和一项实验室标准。因为大约有70%的APS患者为女性（1），应该均在育龄期发病。抗磷脂抗体是一组特殊的抗体，能特异性与细胞表面带负电荷的磷脂结合。尽管 APS有一定发生率且其有明确临床意义，但对诊断需行的抗磷脂检查的指征和种类目前仍有争议。多数争议是由于缺乏关于APS诊断和治疗的良好设计和控制的研究。本文的目的在于评价这些诊断和治疗APS的材料。

框图1. APS诊断的实验室标准

1．至少间隔12周，有>=2次，血浆中有狼疮抗凝物。解释标准为"无"或"有"。检查狼疮抗凝物检测应在患者接受抗凝治疗前进行。

2．至少间隔12周，有>=2次，血清或血浆中有抗心磷脂抗体IgG和/或IgM异构体，中、高滴度（如，大于40GPL或MPL，或大于99百分位）。

3．至少间隔12周，有>=2次，血清或血浆中有抗b2-糖蛋白I的IgG和/或IgM异构体，（滴度大于正常人群实验室检查的99百分位）。

Modified from Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an updated of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome(APS). J Thromb Haemost 2006;4:295-306.

框图2. APS诊断的临床标准

1. 血管血栓

动脉、静脉、或小血管血栓一次或以上发作，在任一组织器官

2. 妊娠并发症

a) 孕10周或以上孕周，1次或以上不明原因的形态正常胎儿死亡，或

b）由于子痫前期或重度子痫前期，一次或以上外观正常新生儿在34孕周前早产，或符合胎盘功能不全的表现，或

c）孕10周前，3次或以上不明原因的连续自然妊娠丢失，除外孕妇解剖或激素异常、父方和母方染色体因素。

Modified form Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cerveral R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295-306.

背景

目前证据提示抗磷脂抗体的临床直接相关的抗原决定簇是β2-糖蛋白I。这种糖蛋白是一种普遍存在的，亲带负电荷磷脂的多功能血浆蛋白。参与调节凝血、纤溶和其他生理功能（2）。抗磷脂抗体与多种内科疾病相关，包括动脉血栓、静脉血栓、自身免疫性血小板减少和胎儿丢失（3-8）。除了胎儿丢失外，还有一些严重的产科合并症与抗磷脂抗体有关，包括子痫前期、宫内发育迟缓、胎盘功能不全和早产（9,10）。

抗磷脂抗体

可用于APS诊断的3 种抗磷脂抗体为1）狼疮抗凝物；2）抗心磷脂抗体抗体；3）抗β2-糖蛋白I（框图1）。大多数专家认为，通过血浆抗凝检测查狼疮抗凝物，比较特异，但特异性较其他两种方法低（11,12）。一些APS患者的3种抗体均能检测到。但很多人都并非均阳性，提示这3种检查不是等同的。因此，不同的抗磷脂抗体应该视作完全不同但相关的免疫蛋白。因为可能出现短暂的检查结果阳性，APS诊断需要至少间隔12周，两次抗磷脂抗体阳性。

狼疮抗凝物（LA）

LA可存在于很多没有 SLE的人；与抗凝无关，而与血栓相关。狼疮抗凝物可被间接检测到，实验室诊断需要一系列检测。一般狼疮抗凝物的初筛实验室检查应结合敏感凝血试验，例如：狼疮抗凝无敏感的部分凝血活酶时间（APTT）、印度蝰蛇毒液时间。狼疮抗凝物通过干扰凝血酶原复合物的聚集，反向阻断磷脂依赖的凝血试验。狼疮抗凝物每一个检测试验的敏感性和特异性都在很大程度上受使用的实验试剂的影响，在不同实验室也有差异。

由于这些试验中，凝血时间延长也可能是狼疮抗凝物以外的其他因素所致，例如，标本处理不正确、抗凝药物、凝血因子缺乏、凝血因子特异的抑制物，因此如凝血时间延长，对可疑含有狼疮抗凝无的血清需进行其他检查。如果凝血时间延长是由于凝血因子缺乏，在重复试验中添加正常血浆（包括缺乏的凝血因子）结果为凝血时间正常。也推荐行第2个确证试验，即从试验中添加或移除磷脂。例如，孵化前血浆中的磷脂能结合并去除待测标本中的 LA，从而使凝血时间正常。

抗心磷脂抗体

抗心磷脂抗体最常通过酶联免疫吸附试验检测。建议检测IgG和IgM同型体。抗心磷脂IgA抗体的临床相关性尚不明确，APS的诊断不能单纯基于抗心磷脂IgA抗体。既往抗心磷脂抗体检测的标准化很困难，导致实验室之间的符合率较差（13）。因此，既往的共识指南强调使用半定量结果（如，阴性、低、中、高）。缺乏一致性导致临床上对这些指南的解释存在困难。最近，统一实验室间标准似乎已有所进展（14）。

已有抗心磷脂抗体的标准参照试剂，结果一般用国际标准单位报告，"GPL"用于磷脂IgG、"MPL"用于磷脂IgM。尽管既往抗心磷脂抗体定量的准确性和可靠性都有限，目前的共识指南建议阳性的抗心磷脂结果为大于40GPL或40MPL（即大于99百分位）（15）。

抗β2-糖蛋白I抗体

与抗心磷脂抗体类似，抗β2-糖蛋白I抗体最常用酶联免疫吸附试验进行检测。抗β2-糖蛋白I的IgG和IgM同型体均应被检测。抗β2-糖蛋白I抗体检测报告最常用国际标准单位，SGU或SMU分别用于IgG和IgM。目前的共识指南建议阳性结果为大于99百分位（15）

其他抗磷脂抗体

修正后的APS诊断标准指出，只有3种抗磷脂抗体能被用于诊断——1）LA，狼疮抗凝物；2）抗心磷脂；3）抗b2-糖蛋白I。一些实验室还进行针对其他抗磷脂抗体的一组实验。这些试验的结果对于提高APS诊断准确性方面的作用甚微，不建议使用这些检查（16）。

抗磷脂综合征的内科合并症

与APS相关的最常见也最严重的合并症为静脉血栓和动脉血栓（5,6,17）。大多数血栓事件为静脉（65-70%）（18,19）。静脉血栓的所有患者中，有2%狼疮抗凝物抗体检测阳性（20）。静脉血栓最常见的部位是下肢，但血栓可见于全身任何血管，少见部位阻塞应促使临床医生考虑APS。据估计，在偶然发现抗磷脂抗体的无症状非孕妇成年人中，每年有<1%最终发展成血栓（21）。一项包括147例参与者的回顾性队列研究发现，在未治疗的APS患者中，每年血栓的复发率为25%，但抗凝能减少复发（18）。

APS患者在孕期，血栓风险明显升高。一项大的队列研究中，高达25%的血栓事件发生在孕期或产褥期（22）。这些结果在前瞻性研究中也得到证实，APS患者在孕期或产褥期血栓的发病风险为5-12%（9,10）。

动脉血栓也和抗磷脂抗体有关，会发生在不典型的部位，例如视网膜动脉、锁骨下动脉、手指动脉或肱动脉。动脉阻塞最常见的结果是中风，最常见累及的血管是大脑中动脉。短暂性脑缺血和一过性黑蒙也与抗磷脂抗体相关（22,23）。冠脉阻塞也有报道（4）。有不能解释的动脉血栓、中风、一过性黑蒙或短暂脑缺血的个体应该进行抗磷脂抗体检测。

自身免疫性血小板减少发生于40-50%的APS患者（3,4,26）。与抗磷脂抗体相关的血小板减少很难与特发性血小板减少性紫癜（ITP），APS患者持续存在的血小板抗体能使其与ITP进行鉴别。

与抗磷脂抗体相关的其他内科情况还包括自身免疫性溶血性贫血，网状青斑、皮肤溃疡、妊娠性舞蹈病、多发性脑梗死性痴呆和横贯性脊髓炎（3,4）。在某些患者发生的灾难性 APS发生进行性血栓和多器官衰竭（27）。另一些患者有严重的产褥期病变，包括心肺功能衰竭、发热、肾功能衰竭和多发血栓（28-30）。

产科合并症

胎儿和习惯性妊娠丢失

胎儿期（大于孕 10周）的一大部分妊娠丢失均与抗磷脂抗体相关。然而，一般人群中，该孕周的胎死宫内正常情况下进展所有妊娠丢失的一小部分，大多数发生与孕10周以前（7）。一项包括76例有抗磷脂抗体女性的队列研究中，改组人群中胎儿丢失中有50%发生于胎儿期，而没有抗磷脂抗体的女性仅有10%；此外，84%有抗磷脂抗体女性有过至少1次胎死宫内，而没有抗磷脂抗体女性仅有24%（31）。

尽管抗磷脂抗体与偶发的胚胎期妊娠丢失无关，但其与反复的胚胎期或胎儿期妊娠丢失有关。观察性研究一致表明有反复自然妊娠丢失女性中，抗磷脂抗体检查阳性比率较对照组明显高（32-40）。尽管专家对于病例是否符合目前APS诊断的国际标准仍有争议，但大多数研究报道，反复妊娠丢失的女性中5-20%抗磷脂抗体检查阳性（41）。

子痫前期

子痫前期与 APS相关（9,10）。尽管11-17%的子痫前期患者抗磷脂抗体试验阳性（42-45），但二者之间的联系在早产重度子痫前期（孕周小于34周）患者最为显著。此外，一项前瞻性研究评估超过1,000例女性发现，抗磷脂抗体阳性的女性妊高症（OR 5.5）和重度妊高症（OR 8.1）的风险增加（46）。

宫内发育迟缓（IUGR）

IUGR是APS患者的妊娠并发症，在多个研究中期发生率为15-30%（9,10,34,47）。尽管APS与IUGR相关，但单独抗磷脂抗体与IUGR之间关系的证据不甚统一（48）。一些研究未发现抗磷脂抗体与IUGR之间的相关性（49,50），但这种分歧可能由于研究纳入了一些抗磷脂抗体低度阳性的女性（10,34,51）。

临床问题与建议

?哪些人应行抗磷脂抗体检测？

推荐APS诊断的临床标准如框图2所列。APS的基本临床表现为静脉和动脉血栓、某些妊娠并发症、胎儿丢失或反复的妊娠丢失。抗磷脂抗体检测应针对以下人群：既往不能解释的动脉或静脉血栓栓塞性疾病、妊娠期新发的动脉或静脉血栓栓塞性疾病、或静脉血栓栓塞性疾病病史且未曾进行检测。产科行抗磷脂抗体检测的指征包括，一次胎儿丢失、或3次或以上重复胚胎丢失、或多次胎儿丢失的病史。尽管专家共识将早产重度子痫前期和早发的胎盘功能不全作为诊断APS的临床标准，但目前尚无充分证据支持筛查和治疗有上述异常的患者能提高后续妊娠结局。相关的研究规模较小且缺乏详细的产科资料。

与APS相关的其他情况包括，溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、一过性黑朦、网状青斑、系统性红斑狼疮，以及快速血浆反应素结果假阳性。这些情况均不作为APS的诊断标准；因此，不建议针对每一种以上情况进行。临床医生对于没有APS临床表现的女性进行抗磷脂抗体检测，可能会出现无法解释的阳性结果，而陷于难于处理的境地。为了避免这种情况，最好仅对有明确抗磷脂抗体相关疾病的患者进行检测。

?诊断APS的实验室标准是什么？

APS检测包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体（IgG和IgM）、抗?2-糖蛋白I抗体（IgG和IgM）（框图1）。最初，阳性检查结果应在间隔12周或以上时间后再次证实（15）。重复试验持续阳性结果可证实APS。

?APS应在孕期还是产后治疗？

孕期对APS患者进行治疗的目的是改善母亲和胎儿-新生儿的结局。对于既往曾有血栓史的APS患者，大多数专家推荐在整个孕期及产后6周内使用肝素预防性抗凝 (52,53)。两项综述包括病例报道和参加治疗试验的诊断APS的患者，将其分为两组：1）有血栓事件病史和2）没有血栓事件病史。对于有血栓事件病史的APS患者，大多数专家建议整个孕期及产后6周使用肝素预防性抗凝（54）。在大多数已发表的研究中，入组的患者也接受低剂量肝素，但添加阿司匹林的益处尚不明确。抗凝至少持续至产后6周以减少母体血栓栓塞的风险（52）。产后，可以用香豆素预防血栓形成。

目前还没有既往无血栓史的APS患者的最佳治疗方案。然而，专家一致建议在分娩前及产后6周内加强临床监管或预防使用肝素。但专家共识建议临床监测或孕期和产后6周预防性使用肝素应该是有必要的（54）。一项meta分析表明，对于复发性流产和抗磷脂抗体阳性的患者，预防性使用肝素和低剂量阿司匹林能减少50%左右的妊娠丢失(55)。这种联合治疗优于单用低剂量阿司匹林或单用强的松。因此，对于偶发流产或所有复发性流产但既往无血栓史的患者，应考虑在孕期及产后6周内预防性使用肝素和低剂量阿司匹林。

APS孕妇的其他治疗方法包括应用皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。一些病例自身对照研究报道APS患者使用强的松和低剂量阿司匹林后获得60-70%的成功妊娠率（56）。然而，一项治疗试验的meta分析显示妇女用强的松和低剂量阿司匹林治疗后妊娠丢失率并无减少（55）。对各项研究不能进行直接比较，因为参与者具有不同的临床和实验室特征及给药方案，且许多试验不是随机对照或没有进行良好对照。孕期合并APS患者单用强的松治疗的有效性目前仍不明确，并且，由于这种患者预防性使用强的松的风险，并不推荐单用强的松治疗APS。

也有一些文献对于使用肝素或强的松治疗仍获不良结局的一小部分APS患者使用静脉注射免疫球蛋白的疗效进行评估（57-59）。静脉注射免疫球蛋白产科并发症少见。但是，大多数接受静脉用免疫球蛋白的患者也同时接受肝素或强的松和低剂量阿司匹林的治疗。一项小样本随机对照研究表明"静脉注射免疫球蛋白肝素阿司匹林"与"肝素阿司匹林"治疗结局无明显差异（61）。因为目前仍无适当设计的研究来证明静脉注射免疫球蛋白的有效性，且该药价格昂贵，所以目前仍不推荐在这些患者中使用。

?APS患者应加强分娩前监管吗？

推荐行分娩前监管因为APS患者孕期具有胎儿生长受限及死产的潜在风险。目前仍没有充分的证据来支持或反驳这些具体的临床实践。但是许多专家推荐孕7月后行一系列的超声评估和产前检查是必要的。

?什么是适当的APS的长期管理？

APS的长期风险包括血栓形成和中风。在一项关于APS女性的研究中（包括那些既往无血栓史的APS妇女），1/2患者在随后的3-10年发生血栓，10%的患者发展成系统性红斑狼疮（22,62,63）。由于这项研究中研究人群的高选择性，包括了那些患有较严重疾病的APS妇女，可能出现了结果偏倚。但是，目前仍没有方法预测哪些使用抗凝剂的APS患者停药后会发生复发性血栓。另外，也没有证据表明血栓患者合并其他并发症时应进行长期治疗。因此，APS的产后长期管理应交给有APS治疗经验的内科医师、血液科医师及风湿病专家等。

妊娠和含雌激素口服避孕药的使用会增加APS患者血栓的风险。专家建议APS患者不能使用含雌激素的避孕药，而应用仅含孕激素的避孕药。

有关APS的推荐和结论摘要

以下推荐建立在有限的或有争论的科学证据的基础上（B级证据）

?抗磷脂抗体筛查的产科适应症应限于有一次孕70天以上流产史或3次及以上复发性流产史的患者。

?既往有不能解释的静脉栓塞史、妊娠期新出现静脉栓塞、有静脉栓塞史但既往未行检查的患者，应行抗磷脂抗体检查。

?APS女性患者，既往有死产史或复发性流产史、但无栓塞史，应考虑在妊娠期及产后6周内预防性使用肝素和低剂量阿司匹林。

以下的推荐建立在共识和专家意见上（C级证据）

?已经患有血栓的APS患者，大多数专家推荐在妊娠期及产后6周内用肝素预防性抗凝。

?对未患有血栓的APS患者，专家共识建议进行临床监测，或除产前预防性使用肝素应延续使用肝素至产后6周。

?APS患者的产后长期管理应交给治疗APS有经验的内科医师、血液科医师及风湿病专家等。

?APS女性不能使用含雌激素的避孕药。

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