母儿幽门螺杆菌感染的特点及防治

幽门螺杆菌 (helicobacter pylori，Hp) 是全球范围内具有高感染率的慢性感染性致病菌。Hp 感染是感染性疾病，没有"携带状态"，Hp 感染不存在垂直传染。近期 Kuo C Yee 在中华妇产科杂志发表文章就母儿幽门螺杆菌感染特点及防治做了相关阐述。

人的一生中感染 Hp 的最主要年龄阶段是在儿童期，尤其在出生后最初几年内，可见婴幼儿是受 Hp 侵袭最危险的人群。Hp 可以从胃反流入口腔，使口腔成为 Hp 储存库。

已有研究表明，采用 PCR 或分离培养等方法可从 Hp 感染者唾液、牙菌斑甚至根管牙髓中检测出 Hp，通过限制性内切酶分析，证实与患者胃内 Hp 同源，为 Hp 有可能通过唾液为媒介口 - 口传播提供了依据，并提示 Hp 不仅仅限于在胃黏膜定植。

Hp 在口腔中并不只是"路过菌"，而是可以有条件地定植于口腔中。Hp 流行病学调查还显示，有些地方由于母亲习惯于先将食物嚼碎后再喂孩子，导致幼儿 Hp 感染高发，共用食具的传统习惯也可能易致 Hp 经口 - 口途径传播。

随着胃黏膜上皮更新脱落，寄居其上的 Hp 伴随脱落，通过胃肠道从粪便排出，粪 - 口的传播模式与已知经胃肠道传播的病毒性疾病，如甲型肝炎和脊髓灰质炎等相似，粪 - 口传播也是 Hp 感染率在发展中国家高于发达国家的原因之一。

黄晓玲和万波采用粪便 Hp 抗原方法检测 3620 例孕产妇，结果发现 Hp 感染与孕中、晚期病理妊娠，尤其是妊娠剧吐和胎儿生长受限有关。目前尚未见孕、产妇 Hp 感染率的调查报道，但从新生儿 HpU-IgG 抗体总阳性率高达 56.51% 可以看出，一半以上新生儿的母亲是 Hp 感染者。

Hp 感染呈现显著的家庭聚集性，通过对以家庭为单位，父母及幼儿 Hp 感染率的分析，证实幼儿的 Hp 感染主要来自年长的家庭成员，尤其是母亲。母儿 Hp 感染问题，是 Hp 感染防治领域的瓶颈，处理好此问题，可望明显降低人群 Hp 感染率。

一、Hp 感染的流行概况

近年来，国外有关的流行病学调查显示，欧洲各国的 Hp 感染率为 7%-33%，南美洲为 48%-78%，亚洲为 37.5%-66.0%，而南非的感染率则高达 87%。世界胃肠病学组织 (WGO-OMGE) 指出，在不同种族人群中，幼儿 Hp 的感染率为 10%-80%。10 岁前有超过 50% 的儿童被感染。

从发展中国家移民到发达国家呈现的流动，也会提高 Hp 在发达国家的感染率。中国 Hp 科研协作组从 2002 年 1 月 -2004 年 6 月对全国 19 个省、市、自治区一般人群 26341 例的调查显示，Hp 的总感染率为 56.22%，广东最低为 42.01%，西藏最高为 84.82%，北京和上海分别约为 57% 和 59%，儿童 Hp 平均感染率约为 41%。

2001-2004 年多中心流行病学调查显示，儿童 Hp 感染率为 25%-59%，平均为 40%，并以平均每年 0.5%-1.0% 的速度递增；但感染的地区差异较大，沿海经济发达地区较内陆地区感染率低。

上海 1997 年 7 月 -2009 年 9 月对 2161 例儿童 Hp 感染情况调查显示，平均 Hp 感染率为 28.14%，其中 1997-2000 年感染率为 31.18%，2001-2004 年为 28.33%，2005-2009 年为 24.56%。2007-2009 年北京地区 13795 例幼儿和少年 Hp 感染情况调查显示，0-9 岁 Hp 感染率为 13.4%-22.16%，10-17 岁为 24.15%-35.48%，平均为 20.34%。

2010-2011 年武汉市 3368 例受检的 4-16 岁幼儿和少年的 Hp 感染率为 29.2%。儿童期是 Hp 感染最重要的年龄段，大部分成人 Hp 感染是在此阶段获得，并呈持续感染。

近年来，经济较发达地区的儿童 Hp 感染率已低于以往报道的平均水平，但仍高于发达国家水平。多数学者认为，发展中国家人口密度、饮食习惯、较低的经济生活、文化教育和卫生居住条件是造成儿童期 Hp 感染高发的主要原因。

二、Hp 感染的家庭聚集性

儿童感染 Hp 通常受家庭人员或其监护人 Hp 感染的影响，Hp 感染阳性者的家庭内其他成员感染率为 62.96%，阴性者家庭内其他成员 Hp 感染率为 28.57%。父母均为 Hp 感染者，子女感染率为 69.34%；父母一方是感染者，子女感染率为 45.45%；父母均未感染 Hp，子女感染率为 24.00%。子女 Hp 感染状况与其父母 Hp 感染的关系密切。

分子流行病学研究的发展，使 Hp 的传染源、传播途径及其流行特征研究有了长足的进步。姜海行等采用 PCR- 限制性片段长度多态性 (RFLP) 方法检测了 60 个家庭中的 133 例儿童及其一级亲属唾液和胃黏膜。

结 果显示，在儿童及其亲属 Hp 均阳性的 31 个家庭中，Hp 的 RFLP-C 类型符合率为 83.87% (26/31)；7 例唾液 Hp 阳性的儿童以及 10 例唾液 Hp 阳性的亲属，均与相应胃黏膜的 RFLP-C 类型完全一致；母亲 Hp 阳性时其子女的 Hp 阳性率为 90.00%(18/20)，显著高于父亲 Hp 阳性率的 5/12。

张清彬等利用 PCR 技术对 20 个已知 Hp 感染家庭父母及其子女的 60 份唾液标本进行致病菌株基因 (cagA、vacAml、vacAm2、vacAsl 基因) 分布的检测，结果显示，家庭内成员同时感染同类致病基因型的家庭有 14 个，其余 6 个家庭 Hp 感染基因型不完全一致。

胡文杰等依据 PCR 和 PCR- 单链构象多态性 (SSCP) 检测分析口腔和胃的 Hp，结果显示，同一家庭 4 例患者中有 3 例牙菌斑与胃内 Hp 的 SSCP 带型相同。

Song 等从 1 位母亲含漱液及其孩子的牙菌斑标本中提取 DNA 后进行 PCR 扩增，并应用 DNA 测序技术比较其扩增的阳性产物，结果发现，两者的 DNA 序列完全相同。

分子流行病学研究的结果显示，在家庭内成员中大多感染同类型 Hp 致病菌，儿童 Hp 感染呈现明显的家庭聚集性，家庭内感染 Hp 的一级亲属尤其是母亲是儿童感染 Hp 的重要传染源，人与人之间密切接触时通过唾液为媒介的口 - 口传播，很可能是儿童获得 Hp 感染的重要模式。

在同一个体的胃内和口腔 Hp 感染为同类型致病菌的可能性很大，显示 Hp 致病菌的同源性，但并不排除存在混合性感染的可能。胃内 Hp 可通过胃一口反流感染口腔，是口腔 Hp 感染的重要来源。

三、胃 Hp 感染与口腔 Hp 检测的相关性

1989 年，Krajden 等首次从胃炎患者牙菌斑中分离培养出 Hp；1993 年，Ferguson 等通过分离培养的方法首次证实在唾液中存在有生存能力的 Hp，为 Hp 的口一口传播提供了依据。此后，许多学者采用不同方法从 Hp 阳性的胃病患者口腔中分离培养出 Hp 或检测到 Hp 的特定基因，表明口腔 Hp 与胃内 Hp 具有一定相关性。

同时，从基因检测和提取培养的细菌指纹图谱分析结果发现，口腔和胃内的细菌具有同源性。高静等用 PCR 技术检测 37 例牙周炎患者口腔牙菌斑和含漱液中的 Hp，同时设立牙周健康的对照组。

结 果显示，Hp ure C 基因在牙周炎组阳性率为 64.8%，对照组为 38.5%；Hp ure C 基因和 cag A 基因在牙周炎组共同阳性率为 32.4%，对照组为 7.7%，两组差异均有统计学意义 (P<0.05)；且发现轻度牙周炎患者口腔 Hp 阳性率(41.7%) 低于中、重度患者 (76.5%、75.O%)；牙龈下牙菌斑 Hp 阳性率(59.9%) 高于牙龈上牙菌斑(31.9%)。

进一步研究证实，慢性胃病患者 Hp 的存在与牙周袋深度 (PD) 及炎症状况有关，PD≥4 mm 的部位，菌斑中 Hp 检出率显著高于 PD<4 mm 的部位，两组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。炎症和中等深度的牙周袋，牙周袋内氧化．还原电势低，菌斑的生态学和菌斑的发酵产酸，龈沟液 中蛋白酶增加等独特的微生态环境，均有利于微需氧的 Hp 在口腔中定植和生长。

Hp 可能是一种条件致病菌，当口腔和（或）胃内环境发生改变时，Hp 就可能在口腔和（或）胃内定植，并引起与 Hp 相关性的各种疾病。

2002 年，伦敦大学医学院 Allaker 等对 100 例儿童采用内镜下取胃黏膜进行快速尿素酶试验 (RUT) 及细菌培养的方法诊断胃 Hp 感染，从阳性患儿的口腔牙菌斑中用 PCR 技术检测口腔 Hp 感染，结果发现，68% 胃 Hp 阳性者其牙菌斑有 Hp 存在；同时在 24% 的胃 Hp 阴性儿童的牙菌斑中检测到 Hp。

包云光等对有上消化道症状的 183 例儿童（平均年龄 8.7 岁），通过舌背黏膜表面刮取物做 RUT，同时取同部位黏膜刮取物涂片染色行光镜检查；口腔取样后即行内镜检查取胃窦部黏膜 2 块，1 块行 RUT，另 1 块行病理检查及染色检菌；口腔和胃内 Hp 同步检测结果显示，口腔中 Hp 检出率为 89.6l%(164/183)，明显高于胃内检出率的 62.84%(115/183)。

张晶等采用内镜下胃黏膜 RUT 及 Hp 唾液测试板（HPS 测试板）的方法对 150 例有上消化道症状的儿童进行同步检测，结果为 RUT 阳性 41 例 (27.33%)，HPS 阳性 65 例 (43.33%)，显示口腔中 Hp 检出率明显高于胃内 Hp 检出率，差异有统计学意义 (P<0.005)；41 例 RUT 阳性者中 35 例 (85.37%) HPS 阳性，109 例 RUT 阴性者中 30 例 (27.52%) HPS 阳性。

郑州大学第二附属医院消化科对 98 例因上消化道症状就诊患者同步使用 13C 或 14C 尿素呼气试验 (UBT) 检测胃内 Hp，使用 HPS 测试板进行口腔唾液中 Hp 的检测，胃内 Hp 阳性的 74 例 (75.51%) 中，口腔 Hp 阳性率为 52.70%(39/74)；胃内 Hp 阴性的 24 例 (24.49%) 中，口腔 Hp 阳性率为 29.17%(7/24)。

有作者总结了针对 HPS 与 UBT/RUT/Hp 联合检测的 7 个（共 952 例）同步研究报道，结果显示，HPS(+)、UBT/RUT/Hp 联合检测 (+) 占 54.10% (515/952)；HPS（一）、UBT/RUT/Hp 联合检测（一）占 23.95%(228/952)；HPS(+)、UBT/RUT/Hp 联合检测（一）占 12.08%(115/952)；HPS（一）、UBT/RUT/Hp 联合检测 (+) 占 9.87%(94/952)。

表明 HPS 与 UBT/RUT/Hp 联合检测两者的符合率为 78.05%，单纯口腔 Hp 检测阳性者和单纯胃内 Hp 检测阳性者，分别为 12.08%、9.87% 。

Zou 和 Li 对近年来的 Hp 研究进行荟萃分析，提示口腔 Hp 阳性率在胃内 Hp 阳性组为 45.0%，胃内 Hp 阴性组为 23.9%。以上研究显示，虽然不同的 Hp 检测方法敏感度有差异，但是并不影响口腔 Hp 阳性率在胃内 Hp 阳性患者均高于在胃内 Hp 阴性者的检测结果。

然而胃内无 Hp 感染者口腔中 Hp 检测呈阳性这一事实，说明人类口腔环境也适宜于 Hp 聚集和定植，口腔作为 Hp 在人体内除胃以外的第二个重要聚居地，具有一定的独立性。

目前，口腔 Hp 检测主要采用 PCR 技术，因为口腔内微生物种类繁多，有些微生物的基因型与 Hp 的基因型相似，因交叉反应使 PCR 在检测口腔 Hp 时假阳性率较高；又由于胃内 Hp 可通过胃食管反流进入口腔，在口腔中作短暂停留，口腔中可能存在 Hp 球形体或残留有 Hp 碎片，均可使 PCR 检测出阳性结果，PCR 阳性结果只是显示口腔中存在 Hp-DNA，不能说明 Hp 在口腔中生长。

因为长期以来临床上缺乏实用的、可靠的口腔 Hp 检测技术，致使可能定植在口腔中的 Hp - 直难以被确认。HPS 可以特异性地检测口腔中 Hp 产生的尿素酶，为检测口腔 Hp 提供了一种新的临床检验方法。

四、胃内 Hp 和口腔 Hp 的诊断检测方法

胃内 Hp 的诊断检测方法分为侵入性和非侵入性两大类。侵入性诊断检测主要是在内镜下取胃黏膜行 RUT、活检、细菌培养、PCR、荧光原位杂交 (FISH) 等。非侵入性诊断检测包括 13C 或 14C-UBT、粪便抗原检测(SAT)、免疫学试验。

各项关于诊断 Hp 感染的检测方法均有其各自的优点和局限性。胃黏膜组织 Hp 培养是唯一具有 100% 特异度的方法，但其敏感度较低，可能受标本内细菌数量少，细菌繁殖能力差，细菌培养条件和技术因素等影响，易造成假阴性。

内镜胃黏膜组织病理学检查是唯一能在确诊 Hp 感染的同时判断其病变程度的方法，还能发现其他引起症状的原因。胃镜下取得胃黏膜进行 RUT 检查，因其操作简便、省时，已成为侵入性检测方法的首选。

但 Hp 在胃黏膜不同部位分布不均，组织学检查和 RUT 均有一定的假阴性率，建议多点采样可以减少出现假阴性的概率。此外，当患者因各种原因导致胃酸度过低时，胃内其他可以产生尿素酶的细菌生长，也可造成假阳性。

胃 黏膜标本采用 PCR 或 FISH 方法可快速检测 Hp，其敏感度、特异度均高，还可用于抗生素耐药突变菌株的鉴定，FISH 方法快速检测 Hp 克拉霉素耐药突变的敏感度和特异度均达到 100%。然而，内镜检查并不适用于仅为检出 Hp 感染及 Hp 根除后的随访。

13C 和 14C-UBT 是诊断 Hp 感染首选的无创性检查方法，准确度和敏感度均较高，但 UBT 可受诸如药物、上消化道出血、非 Hp 尿素酶细菌等冈素影响而出现假阴性和假阳性。13C 为稳定同位素，无放射性，故 13C-UBT 适合于所有人群：14C-UBT 由于 14C 有微量放射性，孕妇和儿童不宜使用。

SAT 是运用建立在单克隆或多克隆抗体基础上的 ELISA 检测粪便 Hp 抗原。SAT 是唯一 1 项诊断准确性不受年龄影响的无创性检测方法，ELISA 方法的单克隆试验的敏感度、特异度均较高，但多克隆试验的敏感度、特异度相对较差。Hp 粪检标本在室温可保存 5d，冷冻可保存数月至数年，不影响检验结果。

传统的血清学检测主要是检测可长期存在于血清中的 IgG 抗体，典型情况下患者在感染 Hp 后的第 21 天左右产生 IgG 抗体，在 Hp 被根除后 3 个月才开始下降，6-12 个月尚难以消失，故无法区分现症感染或既往感染，也不宜作为根除疗效评估的标准，而主要用于流行病学调查。

口腔 Hp 的诊断检测，由于口腔中细菌种类很多，Hp 的菌量又过少，分离培养比较困难，传统用于胃黏膜组织 Hp 培养的方法，用于口腔 Hp 培养阳性率过低且不稳定。组织学检查也因口腔标本中 Hp 的菌量过少，其他细菌量过多而影响检测结果。RUT 是利用 Hp 释放的尿素酶分解尿素产生 NH3 和 cO2，NH3 的产生可使 pH 值升高，通过 RUT 试纸颜色改变判断有无 Hp 感染存在。

由于在口腔中定植并可产生尿素酶的细菌种类很多，所以 RUT 用于口腔 Hp 检测极易出现假阳性，故 RUT 不适宜用于口腔 Hp 检测。血清 Hp 抗体检测、粪便 Hp 抗原检测、BUT 检测均不适用于口腔 Hp 检测。长期以来口腔 Hp 检测主要应用 PCR 技术，PCR 技术虽敏感度高，但假阳性率也较高，且 PCR 阳性结果只是显示口腔中存在 Hp-DNA，不能确定 Hp 是否在口腔中生长。

免疫学方法用于口腔 Hp 的检测，主要有唾液 Hp 抗原 ELISA 检测法，是采用 Hp 多克隆抗体，应用 ELISA 双抗体夹心技术，定性检测唾液中 Hp 抗原；唾液 Hp 尿素酶抗原胶体金检测法，是采用纯化的 cag A 阳性 Hp 尿素酶单克隆抗体，应用胶体金层析式双抗体夹心技术，定性检测唾液中相应 Hp 尿素酶抗原。

目前，临床上检测口腔中 Hp 的常用方法，主要是 Hp 唾液测定试剂盒。口腔中很多细菌都能产生尿素酶，虽然各种细菌的尿素酶都是由α、β亚单位组成，但不同细菌产生的尿素酶，其空间构象各不相同，而且除 Hp 之外，各种细菌的尿素酶，均位于细胞质中，只有 Hp 的尿素酶，位于细胞膜上或细胞膜外。

所以可以应用针对 Hp 尿素酶的单克隆抗体特异性检测口腔中 Hp 产生的尿素酶，而不受其他因素的影响。细菌实验室的检测结果也显示，可能存在于口腔中的细菌产生的尿素酶与 Hp 产生的尿素酶，均不存在交叉反应。

五、HPS 与 UBT、SAT 或 RUT 联合检测的临床意义及 Hp 治疗

HPS 是近年来主要用于口腔 Hp 感染的检测方法，UBT、SAT、RUT 是传统的主要用于胃 Hp 感染的检测方法。为避免内镜检查完毕退出时胃内 Hp 带入口腔影响 HPS 的检测结果，因此，HPS 检测需在内镜检查之前先进行，以查明口腔 Hp 感染情况。

用 HPS 和 UBT/SAT/RUT 两种检验方法同步检测可以显示出以下结果：(I)HPS 阳性、UBT/SAT/RUT 阳性，提示口腔和胃都存在 Hp 感染；(2)HPS 阳性、UBT/SAT/RUT 阴性，提示单纯口腔 Hp 感染；(3) HPS 阴性、UBT/SAT/RUT 阳性，提示单纯胃 Hp 感染；(4) HPS 阴性、UBT/SAT/RUT 阴性，提示未受 Hp 感染。

根据以上检测结果，临床医师就可以为胃合并口腔 Hp 感染者、单纯口腔 Hp 感染者或单纯胃 Hp 感染者，制定出更为个体化的 Hp 根除治疗方案。

Hp 耐药情况不容乐观，在推荐用于根除 Hp 治疗的 6 种抗生素中，甲硝唑耐药率为 75.6%，克拉霉素为 27.6%，左氧氟沙星为 30%-38%；阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率相对较低，为 1%-5%。目前，应用"标准三联疗法"治疗 Hp 的根除率仅为 60%-80%。

《第四次全国幽门螺杆菌处理共识》指出，在克拉霉素高耐药率 (高于 15%-20%) 的地区，推荐铋剂四联疗法作为一线治疗方案。现已开展多种治疗策略的研究，包括 Hp 感染的个体化治疗，联合中药或益生菌的治疗，联合口腔洁治等，可以适当提高 Hp 根除率。

近年在临床使用的新一代质子泵抑制剂 (PPI)，如埃索美拉唑为奥美拉唑的 S 异构体，在同等剂量情况下，其抑制胃壁细胞分泌胃酸的能力较第 1 代 PPI 更强，起效更快，持续时间也更长，而不良反应并未增加。处理口腔 Hp 感染是一个新的课题，比治疗单纯胃内 Hp 感染要复杂得多。

高文等观察含呋喃唑酮的四联疗法联合口腔洁治进行补救治疗对 Hp 根除多次失败患者的疗效，联合口腔洁治的四联疗法组与单纯四联疗法组比较，可提高 Hp 根除率 13.4%（85.9% 与 72.5%，P=0.091）。口腔洁治，虽可暂时清除 Hp 在口腔中的孳生地，但不能杀灭口腔中的 Hp。

叶国钦等观察多聚赖氨酸复合体 (L-GML) 治疗口腔 Hp 感染，150 例经唾液 HPS 检测 2 次均呈阳性的口腔 Hp 感染者，随机分为治疗组 105 例，使用 L-GML 配置的漱口液和口腔喷雾剂喷射在牙齿与口腔黏膜上，每日 2 次，疗程 2 个月；对照组 45 例，不用任何治疗。

结果显示，治疗组 105 例于治疗结束后 2 周复查，经 2 次 HPS 检测，其中 86 例 (82%) 转阴；对照组 45 例，在治疗组复查的同时检测 2 次 HPS，结果无一例转阴，提示 L-GML 对杀灭口腔中 Hp 有效。

总之，儿童期的高 Hp 感染率和家庭聚集性的显著特征提示，儿童 Hp 感染的传染源主要是感染 Hp 的家庭成员和保育人员，尤其是与儿童接触最密切的母亲，通过以唾液为媒介的口 - 口传播，很可能是儿童获得 Hp 感染的重要模式。

Hp 感染引起宿主固有免疫应答和适应性免疫应答，但是宿主的免疫应答无法清除 Hp，导致其终生感染。儿童感染 Hp 后虽可无临床症状，但 Hp 可长期存在，并且胃黏膜的炎症改变呈进展趋势。

Hp 相关性慢性胃肠疾病和口腔 Hp 感染等 Hp 感染性疾病均不可能自愈，且 Hp 感染者既是患者又是 Hp 的传染源，对 Hp 感染者必需进行医学干预。因此，为预防儿童被感染 Hp，有效降低儿童 Hp 感染率，孕前筛查和治疗 Hp 感染非常必要，并建议与子代有可能密切接触的其他家庭成员，也进行 Hp 感染的筛查和治疗。

文章摘自《中华妇产科杂志》2014 年 6 月第 49 卷第 6 期 p477-480

文章作者：Kuo C Yee