血液系统疾病孕前评估及孕期管理

妊娠合并血液系统疾病可导致不良母儿结局。孕前应针对不同疾病进行全面的病情评估，把握适宜妊娠的指征和时机。妊娠期保健应重视原发病病情的监测，有治疗指征者应给予必要的支持或药物治疗；维持妊娠期安全的外周血三系细胞水平有助于减少母儿并发症。围分娩期应做好计划分娩，准备相应的血源，根据病情程度及产科情况综合考虑终止妊娠的时机和方式。产后应积极预防产后出血及感染的发生。

血液疾病；孕前评估；孕期保健；围分娩期处理 

根据血液疾病的分类及妊娠期相对常见的疾病，孕前的疾病评估包括以下几种。

1.1贫血性疾病   

主要包括缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、溶血性贫血以及再障。孕前应尽可能通过相关检查明确病因，并在治疗后维持血红蛋白（Hb）至少在80g/L以上妊娠。需注意，部分贫血性疾病可表现为外周血两系或三系细胞减少，如巨幼细胞性贫血、PNH、再障等，因此，妊娠前还应根据白细胞及血小板水平综合评估。目前认为孕前三系细胞水平至少应维持：白细胞计数＞（2~3）×109/L，中性粒细胞绝对值＞0.5×109/L；Hb＞80 g/L；血小板计数＞（20~30）×109/L、无明显出血倾向^[1-2,5]。

1.2出血性疾病    

主要包括血小板减少或增多症、遗传性凝血因子缺乏等。孕前血小板减少主要病因为ITP。对于ITP患者妊娠前血小板计数＜（20~30）×109/L 、有出血症状且控制困难、治疗无效者不建议妊娠。对于血小板计数＜（20~30）×109/L，一线药物（糖皮质激素及丙种球蛋白）治疗有效的患者，应充分告知妊娠期存在血小板进一步减少、需接受药物治疗以降低脏器出血的风险^[6]。

血小板增多症患者孕前首先应评估是否存在与妊娠不良结局相关的高危因素，包括既往动静脉血栓病史、血小板增多导致的出血病史、不良孕产史及血小板计数＞1500×109/L等。其次应尽可能通过药物治疗控制血小板计数＜600×109/L，停用具有致畸作用的药物，如羟基尿、阿那格雷等3~6个月后妊娠，期间可改用干扰素治疗控制血小板水平^[7-8]。

遗传性出血性疾病主要包括低纤维蛋白原、凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅻ等缺乏，临床相对少见。孕前评估主要根据是否存在自发出血倾向及血栓病史判断病情。有限的临床资料显示，此类患者凝血物质缺乏的程度与出血事件的发生并无明确的相关性，因此孕前并无妊娠禁忌的公认标准^[9]。

1.3恶性疾病    

主要为妊娠合并急、慢性白血病。急性白血病在治疗后病情达到临床治愈、无疾病复发3~5年后妊娠，孕期疾病复发率较低。而慢性白血病患者在达到主要分子学缓解24个月后，有生育要求者可考虑停用伊马替尼后6个月内计划妊娠，服药期间妊娠者原则上不建议继续妊娠^[3]。

此外，在上述各类疾病具体的评估基础上，还应把握以下原则：疾病经治疗后病情处于稳定期，不需药物治疗或需药物维持但可以选择对胎儿致畸风险低的药物替代；多数疾病在妊娠期呈加重表现，应选择对胎儿致畸性及生长发育影响风险低的治疗方式；伴有严重内科疾病（糖尿病、高血压、脂代谢异常、肾病、自身免疫性疾病或既往存在血栓病史）者不建议妊娠；Rh阴性血型患者伴发血液疾病时，应根据孕前病情程度及血源提供条件综合评估，慎重妊娠。

血液疾病合并妊娠的孕期保健应在具有综合诊治能力的三级综合医院进行，严重患者常需要血液、免疫、心内、麻醉、监护、新生儿科等多学科共同合作下诊治，孕期保健及管理中应注意以下几方面问题。

2.1原发疾病病情监测 

孕期原发病情应在产科和血液科共同监测，主要包括以贫血、出血、感染、血栓为主的临床症状及相关的实验室检查。发热、皮肤黏膜出血、乏力、心悸、头晕等为常见的临床表现，严重者可有脏器出血、心功能不全、败血症、血栓形成以及DIC等。根据病情程度每1~4周监测血常规（白细胞计数及分类、红细胞计数及形态、Hb水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数）、尿常规、凝血及肝肾功能。必要时行超声心动图、肝脾超声检查了解相关脏器情况。血小板增多症、凝血因子缺乏、PNH及急、慢性白血病患者在孕期还应行下肢血管及门静脉彩超检查，警惕血栓形成，白血病患者还应警惕孕期DIC的发生^[4,9]。

2.2母儿并发症的监测  

临床观察发现血液系统疾病母体妊娠期易并发妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、产后出血、DIC、感染等并发症；胎儿易并发流产、早产、FGR、胎儿窘迫、胎死宫内等并发症。这些母儿并发症的发生与母体原发疾病的病情程度及治疗相关。接受糖皮质激素治疗者，妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病及胎膜早破、早产等发生率进一步升高。因此，孕期保健中针对原发疾病的病情程度，随妊娠进展，应进一步加强对母体血压、体重、水肿、尿蛋白及血糖的严密监测，预防并及时发现妊娠期高血压疾病。对于激素治疗1个月以上者应重复口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查。同时，对胎儿的监测，应在常规超声筛查胎儿畸形的基础上，孕晚期增加超声对胎儿生长发育、脐动脉血流、羊水量等指标监测的次数，警惕胎盘功能不良及FGR的发生。

2.3 干预治疗指征及维持标准  

孕期治疗是通过支持或药物治疗方式纠正严重贫血、升高血小板计数、预防感染，以达到减少母儿并发症、维持继续妊娠的目的。

支持治疗主要包括成分血输入、感染防治和必要的其他保护措施^[5]。常见的疾病主要为重度贫血、再障、MDS及白血病。通过成分血输注红细胞悬液、机采血小板可以升高Hb、血小板水平，对胎儿无毒性。目前孕期母体需要维持的外周血三系细胞水平的阈值尚无明确的标准，相关研究少，较公认的观点认为：孕期维持Hb＞80 g/L可维持母体的氧合及胎儿血氧饱和度；血小板计数＞20×109/L可以减少自发出血、特别是脑出血的风险；白细胞计数＞（2～3）×109/L，中性粒细胞计数＞0.5×109/L可降低严重感染的风险^[8]。临床研究显示，当Hb水平<70 g/L时，妊娠期高血压疾病的发生率增高，且发病早，病情重，容易发生心功能衰竭和胎盘早剥，围产儿不良结局发生率增加^[1-2]。因此，支持治疗中及时纠正严重贫血更为重要。但治疗中应注意，频繁输注红细胞悬液及血小板后可产生相应抗体，使治疗有效性减低、维持时间缩短，病情需要时应输注HLA配型相合的血小板以提高疗效。由于感染发生的风险大小主要与中性粒细胞计数和单核细胞计数相关，当中性粒细胞计数＜0.5×109/L时，感染风险增加，一旦出现感染征象，应积极应用广谱抗生素控制感染。

药物治疗中，针对妊娠期缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血，补充铁剂、叶酸、维生素B12的药物治疗已比较明确。关于再障、MDS及恶性疾病的药物治疗，由于药物对胎儿的安全性尚未明确，因此，用于非孕期治疗的免疫抑制剂、雄激素、集落刺激因子、化疗药物等在妊娠期的应用多见个案报道及小样本的临床观察。当这些疾病在妊娠期以支持治疗难以维持、妊娠已到孕中期或晚期时，可在权衡利弊、向患者充分告知的情况下慎重应用上述药物。糖皮质激素或丙种球蛋白目前已作为妊娠期治疗ITP的一线用药，推荐其治疗指征为存在临床出血症状或出血倾向、血小板计数＜（20~30）×109/L，或医疗侵入性操作时。关于孕期激素治疗的剂量，近年来研究及指南推荐以低剂量（0.25~0.5mg/kg）泼尼松口服为起始剂量，起效后逐渐减量至维持血小板计数＞30×109/L的最小有效剂量^[5,10]。关于二线药物血小板生成素（TPO）受体激动剂、重组人血小板生成素（rhTPO）在难治性ITP的应用目前尚局限于个案报道。

此外，对于具有血栓形成风险的疾病，如血小板增多症、凝血因子缺乏、PNH及白血病患者，根据病情及监测情况，必要可考虑给予小剂量阿司匹林和（或）低分子肝素抗凝治疗。同时，对血小板增多症患者，在血小板计数＞1000×109/L时，应使用干扰素治疗以降低血小板计数。

3.1 ITP患者围分娩期提高血小板水平的策略 

围分娩期安全的血小板水平对于分娩方式、麻醉方式的选择、减少产后出血、改善母儿结局都具有较大的意义。对于ITP患者，文献推荐若血小板计数＜50×109/L，预产期前2个月可口服泼尼松，以10mg/d为起始剂量，根据血小板上升情况必要时增加剂量；或计划分娩前输入丙种球蛋白0.4 g/（kg·d），持续5d。对丙种球蛋白或激素治疗无效者，分娩前备血小板输注^[10-12]。北京大学人民医院的经验是，在妊娠35周开始口服泼尼松15~30mg/d，目标血小板计数＞50×109/L后可期待至39周后计划分娩；激素治疗2周无效或不接受激素治疗者可在37周输注丙种球蛋白0.4 g/（kg·d），持续3~5d，在血小板上升后1~2周内计划分娩。激素或丙种球蛋白治疗均无效者则在输注血小板条件下计划分娩。上述在围分娩期短期使用激素或丙种球蛋白治疗的方式，副反应少，可显著提高阴道分娩率，减低产后出血率，值得推荐。特别是在国内开放二胎的政策下，该治疗策略对降低ITP初产患者剖宫产率有重要意义。                     

3.2 终止妊娠的时机及方式   

总体上应综合患者原发病的类型、病情程度、药物或支持治疗后外周血三系细胞维持的水平、孕周、是否伴有产科并发症、胎儿宫内状况、头盆情况以及医院综合诊治的能力、血源供给情况等多方面因素评估，并个体化处理。在三系细胞水平中，以Hb、血小板水平为主要考虑因素。由于Hb水平多数可通过输注红细胞提高并维持，因而血小板减少的程度是影响并决定终止妊娠时机及方式的主要因素。对于病情稳定、无母儿并发症、三系细胞水平控制正常者，可等待自然临产或接近预产期计划分娩；对于可维持Hb80g/L，血小板计数（20~30）×109/L ，无自发出血者，可维持至足月后计划分娩。若患者对于治疗无效，Hb或血小板进行性下降，或存在出血倾向时，孕周未满34周可尽可能通过支持治疗延长孕周，34周后则考虑终止妊娠^[10]。对于存在产科并发症，特别是并发妊娠期高血压疾病，应根据病情控制程度及胎儿成熟情况及时终止妊娠。恶性疾病如孕期进行了化疗，终止妊娠应在两次化疗间歇，治疗后2~3周，以利于患者骨髓造血机能的恢复^[3]。

关于分娩方式的选择，目前认为血小板计数＞50×109/L经阴道分娩是安全的，而血小板计数在（30~50）×109/L 者，尚无明确的观点。根据北京大学人民医院诊治经验，在无头盆不称、有血源保证的条件下，可计划性实施阴道分娩。宫颈条件不成熟者促宫颈成熟，临产后输入血小板，监测并维持血小板计数＞（30~50）×109/L，进入第二产程后继续输注血小板。若血小板计数＜30×109/L ，国内外文献均有成功阴道分娩的病例报道，临床应结合患者产次、宫颈成熟度、胎儿大小及血源供给情况综合评估，慎重选择阴道分娩。

3.3产后出血的预防及处理    

血液疾病为产后出血的高危因素。孕期在积极控制原发病病情的情况下，应做好计划分娩、围分娩期血源准备及预防产后出血的措施。计划分娩前应根据患者Hb及血小板水平准备充足的红细胞、血浆及血小板，部分疾病应准备纤维蛋白原及凝血酶原复合物，分娩后积极应用强烈有效的宫缩剂。由于伴有血小板减少的患者，子宫动脉栓塞受限，在剖宫产术中发生产后出血时，子宫动脉上行支的结扎及宫腔填塞的应用应较普通患者更为积极。同时，在发生产后出血时更容易并发凝血功能异常，故在容量复苏、积极输注红细胞的同时，应更注重血浆及凝血物质的补充，预防DIC的发生。在抢救产后出血的同时，应警惕长期贫血的患者易伴有低蛋白血症，在产后大出血时可进一步加重，术中或术后大量补液、输血后回心血容量增加，易发生肺水肿及心力衰竭，故应加强术后对血氧的监测，必要时使用利尿剂。

总之，妊娠合并血液系统疾病应重视孕前疾病的评估和孕期管理，良好的母儿结局需要相关多学科密切合作。目前多数疾病国内外尚缺乏前瞻性、大样本的临床研究，缺乏诊治规范，疾病的产后转归随访少，临床上多以经验及专家共识作为诊疗依据，孕期保健及治疗上仍存在不足及局限。