双胎妊娠生长不一致的诊治

双胎生长不一致(discordant growth twin)是双胎妊娠特有的并发症，所带来的临床问题与双胎妊娠结局和围生期病死率息息相关。

1 挑战源于临床更激发探讨

多年前，当遇到双胎妊娠的胎儿大小有差异时，有的医生会马上考虑到双胎输血综合征。近几年随着对双胎妊娠发生和发育了解加深，以及对双胎妊娠卵性和绒毛膜性关系认识的提高，当遇到双胎妊娠的胎儿大小有差异时，医生们不仅仅是想到了双胎输血综合征(TTTS)，还会考虑到双胎妊娠的卵性和绒毛膜性关系，还要鉴别是否存在双胎生长不一致，还要评估会不会发生一胎胎死宫内。不过，对于双胎生长不一致，即便是可以与TTTS鉴别，又有医生感觉束手无策，或是顺其自然等待一胎的自然消亡，或是主动牺牲一个胎儿。究竟还有没有治疗的可能性?是不是已经对双胎生长不一致的病因和发病机制已经完全清楚?还有无可探究的未知领域?对母体-胎盘-胎儿三者间紧密关系的认知，告诉我们这是双胎妊娠摆在我们面前挑战之一。

现介绍2个临床病例如下。

例1．27岁。G3PO。自然受孕双胎妊娠29周。因发现一胎脐血流异常5d由二级医院转入。在停经约11周时超声显示双胎儿分别相当于孕11⁺⁵周和11⁺⁶周，与停经月份符合。接受规律产前检查，在孕中期超声检查未发现异常。在孕28⁺⁴周超声检查时发现一胎儿脐动脉S／D比值5.82。次日曾在另外一家三级医院复查，超声显示胎1及胎2羊水量分别为180px和167.5px，S／D比值2.3和6.0，核对孕龄胎1较胎2小了1周。随后收入院给预静脉点滴香丹注射液，并给予预地塞米松促胎肺成熟。5d后复查超声发现胎2脐动脉舒张期血流为0，拟行剖宫产终止妊娠转入我院。复查超声，提示单绒毛膜双羊膜囊双胎，显示胎1的BPD(双顶径)7.4，AC(腹围)610px，EFW (估计胎儿体重)1312g，AF(羊水最大深度)6.0，S／D2.4；胎2的BPD7.0，AC565px，EFW995g，AF5.5，S／D5.3，估计两胎体重差异达24％。病例讨论中有人主张让孕妇出院等待胎2的自然死亡，也有主张留院观查，因考虑孕龄较早，仅29周，故暂不终止妊娠。是TTTS还是双胎不一致生长，还有无其它可干预措施?还有无胎盘和(或)脐带等其他影响因素。进行实验室检查发现D-Dimer增加，APTT和APTT比率(R)降低，AT-Ⅲ降低至43％(80％～120％)，甘油三酯(TG)升高3.65(0.45 ～1.8)mmol／L，ApoA1、ApoB和超敏C反应蛋白升高。给予口服丹参片剂和VitC、VitE，并给予低分子肝素(速碧林)每日4100U。10d 1个疗程，共用2个疗程。治疗期间进行胎心电子监护，每8～10d复查超声。期待治疗共42d，治疗期间胎1的S／D在2.9至2.3，胎2的S／D从6.0渐下降至3.3。两胎羊水量始终均等，无过多或过少。在35⁺⁴孕周因胎心监护显示胎2无加速反应，基线变异略差行剖宫产终止妊娠，两个男婴体重分别为2435g和1770g，两胎体重差异在27.3％，为单一胎盘，大男婴占据胎盘3／4，脐带附着胎盘的中央，小男婴仅占据胎盘1／4，脐带附着胎盘边缘。两小儿均未入住NICU，追访至今两小儿发育未见异常。

例2．33岁。IVF-ET助孕后三胎妊娠，于妊娠6⁺⁵周时行3胎减1胎术。在13⁺²周时超声显示双卵双胎妊娠，顶臀长分别为190px和187.5px提示相当于l3⁺⁶和13⁺⁵孕周，两个独立胎盘各附着子宫前后壁。接受规律产前检查，在妊娠19周时的超声检查2个胎儿生长无差异均符合孕龄。在3l⁺孕周的超声检查时显示胎1的BPD8.0，AC752.5px，AFI6.6，S／D2．6，EFW2133g，相当孕周32⁺⁶ 周；胎2的BPD7.6，AC640px，AFI7.6，S／D2.4，EFW1521g，相当孕周30⁺⁴周，估计两胎体重差异达28.7％。考虑双胎妊娠生长不一致，一胎宫内生长受限可能而收入院治疗。实验室检查显示AT-III下降到22％，D-Dimer升高1.03，TG升高到8.1mmol／L，ApoA1、ApoB轻度升高，ACL(抗心磷脂抗体)阴性。除给预口服丹参片剂和Vit C、VitE外，调整营养和卧床休息，并给预低分子肝素(速碧林)l0d，每日4100 U。治疗第9天超声显示胎1的S／D2.4，EFW2169g，相当孕周33⁺²周；胎2的S／D2.5，EFW1988g，相当孕周32⁺⁵周。疗程结束后院外监测和营养支持。治疗后的3周复查超声显示胎1的BPD 8.5，AC31.8 cm，AFI 6.0，S／D 2.7，EFW2530g，相当孕周34⁺²周；胎2的BPD 8.6，AC30.5 cm，AFI7.0，S／D 2.5，EFW2415g，相当孕周34⁺⁴周。于36⁺³周时行剖宫产术，大男婴出生体重2695g，胎盘500px×450px；小女婴出生体重2350g，胎盘500px×425px，脐带球拍状附着，胎盘附着在后壁子宫下段；两者出生体重差异为12％。

2 双胎生长不一致的原因

双胎生长不一致是诸多影响围产病死率的双胎妊娠特有并发症(单羊膜双胎、连体双胎、双胎反向动脉灌注以及一胎或双胎死亡等)之 一。不一致双胎包括了双胎在基因型和表型以及生长发育方面的不一致，也就是既可以表现在结构上，也可以在染色体上，但主要表现在体重方面。狭义的双胎不一 致是指不伴有基因异常的双胎胎儿在体重方面的不一致。目前国外学者在临床研究方面更狭义的单卵双胎的生长不一致是指不伴有TTTS的双胎不一致。双胎不一致可以发生在双卵双胎也可以发生在单卵双胎。发生双胎生长不一致的病因在双卵双胎和单卵双胎妊娠有所不同。双绒毛膜双胎的发病原因可能与胎盘、脐带或胎儿之一先天畸形等有关。单绒毛膜双胎的发病原因不仅仅是TTTS， 胎盘、脐带或胎儿也是影响因素。双绒毛膜双胎发生的生长不一致通常发生在妊娠的中晚期。单绒毛膜双胎发生的生长不一致不可预测，可以发生在妊娠的早期、中 期或者晚期。在早期妊娠出现的生长不一致多存在先天异常。发生时期越早或体重差异越大，胎儿后遗症越重，围生儿的病死率越高。即便发生在妊娠中晚期，伴随 着体重差异的增加，围产死亡率也增加。

在 单卵的单绒毛膜双胎，因具有相同的基因，理论上应该是双胎具备相似的生长潜力，体重差异不大，但当受精卵内细胞团形成后发生分裂时在两胚囊间的分裂球分配 不等，可以使单绒毛膜双胎生长潜力出现差异。单绒毛膜双胎妊娠的主要原因由于胎盘间血管吻合所致的胎儿间的血流不平衡，导致供者少尿、羊水过少和生长受限 表现出双胎生长不一致，这是伴发TTTS的 生长不一致。除此之外，两个胎儿间的胎盘分配不等或所属胎盘种植部位不当使得胎盘不均衡生长，在两胎儿间的营养和氧供出现不均等也可导致单绒毛膜双胎生长 不一致。有临床研究发现不论是在双绒毛膜双胎还是在单绒毛膜双胎，不一致生长的小胎儿的胎盘重量小。近年还更多地关注到胎盘功能的影响，有报道因绒毛发育 不成熟导致的胎盘功能异常与生长不一致有关。尤其是对不伴有TTTS的生长不一致的研究，显示影响生长不一致更有可能与胎盘的氨基酸转运损害有关而并非胎盘相互间的血流交通转移。还发现在单绒毛膜双胎生长不一致的生长受限胎儿(FGR)比适于孕龄胎儿(appropriate for gestational age，AGA)的螺旋动脉血流阻力增加。另外，脐带异常和脐带帆状附着以及单脐动脉也是影响单绒毛膜双胎生长差异的影响因素。

在 双绒毛膜双胎，发生双胎生长不一致也存在多种病因学方面的影响因素：双卵双胎可以存在遗传学方面的生长潜能之差异；具备独立分隔的两个胎盘的其中之一未能 够占据理想而有利的子宫内膜位置从而得不到良好的血供；子宫内空间过分拥挤也是影响因素之一，研究显示多胎妊娠宫内拥挤现象更为明显，在3胎妊娠可以是双胎的2倍。在双卵双绒毛膜双胎发生生长不一致的原因主要是胎盘灌注不足。一项前瞻陛多普勒超声研究生长不一致双胎的血循环显示双绒毛膜双胎的生长受限胎易发生胎儿窘迫，脐动脉搏动指数(umbilical artery pulsatility index)在胎儿窘迫发生前表现出与单胎妊娠胎盘功能不全表现时的同样的逐渐增加现象。在单绒毛膜双胎的rITITI1S仅见到小胎儿与贫血一致的心输出道峰值速率的增加，但没有发现存在脐动脉搏动指数的变化。

无论单绒毛膜还是双绒毛膜双胎，染色体异常和胎儿结构异常也是生长不一致的原因。即便是具有相同遗传潜质的单绒毛膜双胎也可以出现表型和基因型的不一致，越来越多的证据显示多数单卵双胎并不是完全一样的。导致单卵双胎的不一致包括分裂后的染色体异常、X染色体失活偏离、基因组印迹效应、三核苷酸重复扩展、DNA甲基化差异或体细胞的突变。先天性感染也是影响因素之一，虽然感染多影响到两个胎儿，但严重程度可能有所不同。

3 临床表现、诊断和预后

双胎生长不一致的临床表现形式可以是双绒毛膜双胎生长不一致，也可以是单绒毛膜双胎的生长不一致。可以表现为两个适于孕龄胎儿(AGA)的不一致生长(AGA and discordant)；也可以是两个小于孕龄胎儿(small for gestational age，SGA)的不一致生长；还可以是AGA与SGA的不一致生长。有研究显示，双胎不一致生长的SGA儿比不存在宫内生长受限的AGA儿存在较高的死亡率以及严重疾病发病率，包括严重呼吸窘迫综合征(severe RDS)、3～4级的脑室内出血(intraventricular hemorrhage grades 3-4)以及坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)。双胎不一致生长中发生两个胎儿都是SGA的可能性在单绒毛膜双胎是双绒毛膜双胎的2倍。

胎儿生长差异程度是以胎儿体重差异来表示：(A-B)×100／A。A为大胎儿体重，B是小胎儿体重。出生后根据新生儿体重之差1≥20％可以诊断。产前判断双胎生长不一致主要是依赖多参数的超声扫描，通过测量顶臀长(CRL)、腹围(abdominal circumference)、双顶径(biparietal diameter)、头围(head circumference．)、股骨长(femur length)等参数推算出体重进行两胎儿间的比较。目前对于中晚期妊娠胎儿体重的评估可以通过多种参数，但应用哪项单一超声参数诊断更理想还不确定，多数学者以两胎间腹围相差20mm时为双胎生长不一致。其他可供参考的超声参数包括双顶径差异>6 mm，股骨长差异>5 mm。

在早孕期超声扫描确定双胎妊娠的卵性和绒毛膜性以及了解孕卵种植的位置，对妊娠中晚期出现生长不一致时可以提供信息，有助于鉴别TTTS以及分析胎盘和脐带因素对生长不一致的影响。在早孕期发现顶臀长度的差异，可作为生长不一致和不良妊娠结局的危险信号。CRL差异>3mm，发育小的胚胎流产率>50％，CRL差异与染色体异常、流产和胚胎死亡有关，与随后的胎儿生长和体重无关。

此外，孕中期超声显示的胎盘形态、大小，脐带插入部位和脐血管数目是有价值的诊断信息。当缺乏早期妊娠超声资料时，两个胎儿性别异同是提供双胎妊娠卵性和绒毛膜性诊断的信息之一。与TTTS的鉴别诊断很重要，涉及到临床干预措施的选择问题。是否存在两胎间羊水量的差异是帮助鉴别双胎输血综合征与双胎生长不一致的重要指标。在有生长差异的双胎中不存在一胎的羊水过多，而TTTS的受血者会发生羊水过多。其它可通过双胎妊娠的绒毛膜性分析和胎儿性别异同确定、通过两个胎儿的膀胱、羊水量的差异和心脏方面的改变等指标来进行TTTS与生长不一致的鉴别。

在双胎妊娠生长不一致中，常存在一胎的S／D比值升高。应用多普勒超声可作为二维超声对生长不一致预测的补充和诊断参考，通过测定胎儿脐动脉血流比值(S／D)间差异>15％辅助诊断。目前脐动脉血流监测已在双胎妊娠产前实践中获得广泛应用，同时获得国内外学者关注。张爱青报道在妊娠30～34周发现双胎之一脐动脉血流S／D异常13例，每3～7d复查超声，发现同一胎儿脐动脉血流S／D异常持续至分娩。13例中两胎体重差异≥25％为100％，双顶径相差≥5 mm和(或)腹围相差≥20 mm者为100％，单绒毛膜双胎占92.3％；4例脐带附着异常。其中3例为孕29～30周超声检查发现双胎之小胎儿脐动脉血流异常，且均为D=0，均于1周之内复查。其中1例D仍为0，持续至32周时出现舒张期返流，立即终止妊娠，胎儿生后无窒息。有2例胎死宫内者均为脐动脉出现舒张期返流胎儿。虽然文中报道双胎之一脐动脉血流持续异常发生的平均孕周为32 周，发现后大多每周进行监测，遗憾的是文中没有中期妊娠的动态监测起始阶段和监测频度的临床资料。

双胎体重差异程度的临床意义还未完全确立。估计胎儿体重差异在10％～15％，临床上就要鉴别TTTS并考虑到双胎生长不一致问题的存在。胎儿体重差异程度越大越具有临床意义，尤其在同性别的双胎中胎儿死亡率是随着体重差异的增加而增加的。一项回顾性研究(n=297 155)显示死产的发生率在同性别双胎中伴随出生体重不一致程度的增加而增加，双胎间出生体重差异在40％或以上的比值比为4.29 。出生体重差异在10％～19％和20％～29％发生死胎的校正后的95％置信区间比值比为1.41和1.74，并有统计学意义。另一项回顾性研究(n=1370)将双胎间出生体重差异相差<14％～>41％按5％进行分层评估围产结局，发现SGA、呼吸窘迫、脑室内出血、坏死性小肠炎及新生儿重症监护病房(NICU)入住率随着出生体重差异的增加而明显增加。当体重差异超过25％时胎儿死亡的风险逐渐增加，体重差异在26％～30％时相对危险度为2.9，在31％～40％为5.6。这些资料都显示了双胎问体重差异在20％～25％时 不良围产结局风险就具有显著性。对于避免一胎死亡不仅关系得到的活产数目，更要注意关系到存活胎儿的质量。一胎死亡可以发生在双绒也可以发生在单绒无膜双 胎妊娠，但在单绒无膜双胎和同性别的双胎妊娠中更易发生。一胎死亡后的存活胎死亡风险增加，而且生存胎的中枢神经系统病率增加。尤其是当一胎死亡事件发生 在晚期妊娠时，对存活胎的影响更大。

4 临床处理涵盖监测和干预

对双胎妊娠生长不一致的临床处理包括监测和干预两部分。上述2个临床病例是否给我们一些启示，更让我们深思。能否早些发现生长变化趋势或给予更早的干预会不会更好呢?从 前面叙述的发病相关因素可知双胎妊娠生长不一致与绒毛膜性有关，与胎盘血管吻合有关，与胎盘功能、面积和子宫附着部位有关，与脐带有关，与胎儿先天生长潜 质及染色体有关，与感染等其它因素也有关。众多相关因素都是临床需要监测和探究的。临床医生也会遇到这样的问题，为了防止双胎妊娠出现并发症，在妊娠晚期 甚至中期较早收入医院。即便是每天的胎心胎动监测每日3次，每周的胎心电子监护，可是仍然会发生一胎胎死宫内。妊娠晚期，胎儿已经基本成熟，真是不无遗憾!从发生时间来看可早可晚；从存在生长不一致趋势的起始到临床发现时间或临床诊断时间，此间的时段是长还是短；从体重差异程度可小可大；从影响结局可轻可重。从目前已知的发生的原因和机制入手进行监测探索可能是临床的着眼点，早诊断和干预是否可以减缓发展和降低风险。

4.1 监测

4.1.1超声监测  系列超声波检查是用来探查和监测双胎妊娠生长情况的重要手段。在早孕期超声扫描确定双胎妊娠的卵性和绒毛膜性，注意是否存在CRL的 差异，了解孕卵种植的位置，发现是否存在早期生长不一致的倾向或表现。在妊娠中晚期通过多参数的超声扫描，包括胎儿腹围、双顶径、头围、股骨长、羊水量和 胎儿体重评估进行监测。胎盘位置及超声扫描的回声情况、胎盘分离情况和大小、脐带情况也是需要检查的项目。缺乏早孕期的超声资料时要注意双胎性别是否异 同。注意脐动脉血流S／D比值变化和监测。目前还未建立超声监测的起始时间和频度，但从发病相关因素来看，除了在早孕期就出现CRL的差异外，系列和规律的超声监测最好始于妊娠的中期或中晚期，对于单绒毛膜双胎每2周监测1次，对于双绒毛膜双胎可以每月监测1次。对于已经发生双胎生长不一致或存在S／D异常者，应依据病情进行更为密切的监护。

4.1.2实验室监测  鉴于胎盘功能和脐带影响因素在双胎妊娠生长不一致的发病中已经越来越受到关注，临床上就需要注意影响胎盘功能的项目检查。在早发型子痫前期、FGR和羊水过少的研究进展中我们已经关注到"胎盘病"问题，故对于存在生长不一致的趋势或已经发生生长不一致的双胎妊娠，除了超声扫描外还要注重监测母血生化指标改变及其与胎盘因素影响的分析，注意凝血纤溶系统异常的检查，包括D-Dimer，AT-Ⅲ，血脂水平检查，必要时注意自身抗体系统检查。

4.1.3营养状况监测  营养有如阳光雨露，尤其对于存在胎盘功能和脐带因素的生长不一致双胎妊娠，如果再缺乏营养，就会让本已扎根于贫瘠土地者的求生更为艰难。

4.1.4病因查找和适时终止妊娠  临 床上需注意对通过监测所获得的信息不断进行病因、病程和发展趋势的分析和评估。注意母体因素、胎盘脐带因素及基因和遗传因素的查找，从而做出选取不同干预 措施的决策。还要在监测过程中及时评估胎儿安危，适时终止妊娠。发生一胎胎死宫内会增加生存胎的中枢神经系统病率，尤其是单绒毛膜双胎的一胎死亡事件发生 在晚期妊娠时，对存活胎的影响更大。当无绒毛膜临床信息时，按单绒毛膜双胎妊娠处理。

4.2 干预措施  对于生长不一致双胎妊娠，我们不仅要尽量校正2个胎儿间的体重差异，还要避免一胎死亡事件的发生；既要获得妊娠的成功还要保证出生者的生命质量。这是一项挑战，也就涉及到期待的措施。目前文献报道的对生长不一致双胎妊娠的期待处理提及的大多是监测方面以及选择性终止妊娠和减胎技术的应用(选择性终止妊娠和减胎技术见本期专栏的相关内容)。除此之外，还有无更为主动的干预方法呢?通过对双胎妊娠生长不一致的病因越来越多的认知，针对性的干预措施也会在临床方面展开越来越多的探讨。从发病起因分析，上述两个病例中引发问题，营养指导，母体状况纠正，胎盘功能改善都是不能忽视的临床干预手段。

需 要关注孕妇的饮食和营养。双胎妊娠比单胎妊娠需要更多的热卡、蛋白质、矿物质和维生素以及必需脂肪酸。此外，除了胎盘血管吻合问题，胎盘功能障碍影响因素 和脐带因素不容忽视。因此，针对改善胎盘功能的措施需要我们进行更多的临床摸索和探讨。目前对于早发重度子痫前期、不明原因的FGR以及羊水过少等存在胎盘功能障碍的病理妊娠进行抗凝治疗，在前面叙述的2个病例中，针对胎盘和脐带因素给与针对性的抗凝治疗后，临床观察中发现在单卵双胎生长不一致病例中的S／D比值的下降和双卵双胎生长不一致的小胎儿的体重追赶现象。就如单胎的生长曲线同样适用于双胎妊娠一样，我们是不是可以认为，针对改善单胎胎盘因素影响的措施也该适用于双胎妊娠的同等问题呢!有指征和选择性的抗凝治疗的应用和营养治疗，或许可以改善一部分胎盘和脐带因素的双胎妊娠生长不一致的结局和预后，这是一种思考、还需要更深层次临床探索!对于双胎妊娠生长不一致病因的深入研究和理解也会推动临床治疗的方法学的进步。