孕期感染管理

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孕期感染管理的目的主要在于提高对先天性感染的诊断和预测。

在过去 2 年，随着感染相关流行病学知识的丰富，以及对新生儿治疗、产前诊断及干预的方面取得不断进步，先后有 400 余篇关于这类问题的文章发表。其关注的焦点仍集中于病毒和寄生虫感染，主要为巨细胞病毒（CMV）、弓形虫以及流感。

近期，来自巴黎第五大学内克尔儿童疾病医院的 Yves Ville 等在 Curr Opin Infect Dis 发表综述，就可能影响胎儿生长发育的孕期感染及最新进展进行了介绍。现将主要内容编译如下：

引言

本文综述了可能会影响胎儿生长发育的母体感染。

用先天感染和妊娠对 2012 至 2014 年 3 月 Medline 进行检索，获得超过 443 篇文献，其中 25% 为巨细胞病毒（CMV）感染相关，25% 研究感染的免疫和疫苗，15% 弓形虫病相关。此外，还有 20 余篇文章涉及流感对妊娠的影响，主要报告了妊娠早期的风险。

排除了围生期感染及水痘、单纯疱疹病毒Ⅱ型，B 组链球菌和其他引起早产或胎膜早破的感染。

研究胎儿感染包括三个重要的水平：流行病学和理解母体的血清学（以此确定母体感染的时间），产前诊断及预后评估，可能的治疗。

巨细胞病毒感染

近期一项出生人口筛查研究证实，1000 名新生儿中有 4 例存在 CMV 感染，这个发病率与先天性 CMV 感染的负担一致。原发或是非原发感染对先天性 CMV 感染的贡献尚不清楚，但后者确存在显著的影响。

先天感染 CMV 的儿童在 1 岁时有 11% 出现中至重度不良结局，在这个年龄之后发现的缺陷通常较轻。对于出生时有症状的儿童，42% 留下了后遗症，而出生时无症状的儿童为 14%。事实上，血清学阳性的患儿，非原发性母体感染占到先天性 CMV 感染的绝大多数。

这个比例随着血清学阳性率的增加而增加，在血清学阳性率为 30-95% 时其比例为 57-96%。然而，相比于非原发性感染，原发性母体感染带来更大传播的风险和更严重的新生儿畸形的风险。

先天性 CMV 感染导致的听力丧失，在程度和随时间的发展上没有绝对的特点。一岁之前用更昔洛韦治疗有症状的儿童将带来更好的预后，在此后进展或再次波动较常见，但主要在有症状但未治疗的组中出现。无症状感音性耳聋的患儿听力常处于稳定的状态，并正常发育。

血清学解读

世界范围内，CMV 血清学阳性人群非常广泛（范围在 30%-95%），但是多年来保持稳定。

尽管非原发性 CMV 感染在先天性 CMV 感染中占有很大比例，但仅有原发性感染可以在妊娠期进行检测，且其总体的结局更差。

随着孕早期（前 3 个月）筛查的普及，检测到 CMV IgM 阳性更加常见。对这种结果的解读尚存在困难，但在女性尚未决定是否继续妊娠时，对垂直传播的风险进行客观评估是至关重要的。

确定感染时间对综合处理这个难题、区别孕前还是孕期感染非常重要。考虑孕前感染时，垂直传播率为 0-16.7% 不等。如此宽的范围可能反映了一些时间确定不够准确，然而孕期感染带来垂直传播的风险是在 4.6%-45% 之间。

Leruez-Ville 等回顾性的研究了一个纳入 4931 人的队列，这些女性在孕 11-14 周进行了 CMV IgG 和 IgM 的检测。对其中 201 例 IgM 阳性的患者还检测了 IgG 亲和力和母体病毒血症。对于抗体高亲和力亚组的患者，并没有 cCMV 的感染。而对于低或中抗体亲和力的女性，胎儿传播比例为 23.6%。

多因素分析提示母体血清 CMV PCR 阳性、下降的抗体亲和力以及低的 IgG 滴度与胎儿感染具有相关性。因此可以计算得到增加的垂直传播风险，并在向患者告知、为其做出选择时提供依据，还可以在减少非必要的侵入性检查的同时，提高胎儿感染的检出率（图 1）。

图 1：巨细胞病毒感染的产前管理（根据原文中图改编）。* 胎儿感染的阴性预测值。?胎儿感染的阳性预测值。?出生异常的阴性预测值。

与弓形虫不同，CMV 垂直传播的风险以及妊娠期间母体原发感染后先天感染的严重程度尚未完全阐明。

Picone 等总结了他们自己 238 例原发性感染的队列，总体垂直传播率为 24.9%，可细分为 34 例中 3 例（8.8%）为孕前感染，78 例中 15 例（19%）为围生期感染，72 例中 22 例（30.6%）为妊娠前三个月感染，39 例中 14 例（34.1%）为妊娠中间三个月感染，而 15 例中 6 例（40%）为妊娠最后三个月感染。

感染的新生儿中，仅有 3 例在出生时有症状，均为在妊娠前三个月原发感染的病例。

在这篇文章中，作者检索了关注原发感染时的孕期与胎儿传播风险之间联系的文献。他们发现 9 篇文献报道的第一和第三妊娠期传播率均有很宽的范围（分别为 22-42%，30-77%）。不同中心招募的患者不同以及诊断母体原发感染的方法不同或许可以解释这些差异。

关注到妊娠时间与胎儿感染的严重程度之间的联系，此前只有 3 篇文献报道了母体在妊娠 25 周后的原发感染，其新生儿的感染均为无症状感染，然而，这些研究总的样本数量都仍然太少，做出的统计尚不足为据，据此得出的结论也仍显牵强。

治疗路线

超免疫球蛋白（HIGs）的作用机制尚未完全阐明，除了高亲和力中和抗体带来的抗病毒活性外，也可能通过下调细胞因子介导的细胞免疫应答发挥免疫调节活性。

除了几篇病例报道外，有三项病例对照研究在妊娠期感染 CMV 时用到了 HIG，其中有两篇是由同一个团队发表的。他们提出超免疫球蛋白不但能够阻断垂直传播，还可以治疗有症状的胎儿 CMV 感染。

预防垂直传播的合理性要强于治疗胎儿感染，然而，考虑到垂直传播率的变异很大，以及胎儿感染的自然史，这一系列研究缺乏统一的适合治疗的标准，同时受限于研究的规模，需要更大型的研究来揭示超免疫球蛋白的作用机制。

关于垂直传播及其预防曾在一项双盲随机对照试验（RCT）中进行研究，该研究通过对母体血清系统筛查 5 周内原发的 CMV 感染，招募到 123 例在妊娠 5-26 周（中位数为 13 周）的患者，随机给予超免疫球蛋白与安慰剂（NaCl）。

61 例随机接受了超免疫球蛋白静脉注射，而 62 例接受了安慰剂注射，注射频率为每四周一次，直到孕 36 周或羊膜穿刺术。该结果尚未在同行评议的期刊发表，但已在数个国际会议中进行了展示。

总结起来，超免疫球蛋白和安慰剂组的传播率分别为 29% 和 43%，其中分别有 26% 和 15% 为有症状的感染。此外，超免疫球蛋白组有 6 例在 28 周前分娩，而安慰剂组无 1 例。

到此为止超免疫球蛋白在预防中的应用似乎可以尘埃落定，然而该研究是在 Nigro 等一项过度乐观的观察性研究得出的有益结论基础上设计的，因此其说服力受到挑战。为此，美国正在组织另一项 RCT 研究（NCT01376778）。

围生期抗病毒治疗的作用同样是争论和临床研究关注的问题。最强的论据是早期和延长的更昔洛韦或缬更昔洛韦治疗新生儿时，可以预防有症状新生儿的感觉神经损伤。

最近，一项纳入超过 4000 例极低体重儿（VLBW）的研究显示，先天感染 CMV 的新生儿相比无感染的对照，在首次筛查及随访过程中更容易出现听力丧失。先天性 CMV 感染还与神经系统影像学异常及运动功能发育不良有关。

因此理论上治疗出生前超声或 MRI 提示有症状的胎儿，其延长抗病毒治疗的潜在风险相比于疾病的自然史而言微不足道（图 1）

然而，选择抗病毒药物又成了一个难题。最强的抗 -CMV 药物毒性也最强，要想使药物到达胎儿，或需要增加累计流产的风险连续侵入性操作，或需要更高的、能够确保通过胎盘屏障的母体剂量。

更昔洛韦因上述原因已被排除在考虑范围之内，迄今为止唯一有足够证据的药物是缬昔洛韦。

选择缬昔洛韦是基于良好的妊娠耐受性，及其优先用于免疫缺陷成人的 CMV 感染。该药物曾被批准用于宫内感染的治疗，主要是当超声或 MRI 提示胎儿活动性感染，且没有脑损伤的情况下。

一项病例对照研究显示，孕妇在口服药治疗（8g/ 天）至少 5 周后，胎儿血液中的病毒载量显著下降，孕妇和胎儿均无明显的并发症出现，且治疗可能带来了 20% 无症状新生儿的出生。

一项双盲 RCT 研究（NCT01037712）中，缬昔洛韦与安慰剂进行对照，但由于没有募集到足够的病例，且在研究外相对容易获得缬昔洛韦，该研究未能完成。

一项正在筹备的 4 期临床研究，计划评价缬昔洛韦对有症状新生儿的生物学效应，该研究采用 Richard Simon 方法学两阶段设计，如果方案的作用很低，那么受制于一类错误和二类错误的大小，其预期样本量将会最小化。目前为止，还需要募集到 28 个病例以完成该研究（NCT01651585）。

最近一项对严重感染胎儿的免疫组织学结果，再次强调了宫内感染胎儿的治疗，尤其是有症状胎儿治疗的重要性。研究发现影响神经病理结局的两个主要因素是：CMV 阳性细胞的密度和 CMV 向干 / 祖细胞的定向运动。

这意味着对于妊娠晚期感染的病例，CMV 导致的脑组织的广泛异常不仅仅是由脑组织破坏引起，还与早期脑组织发育过程中干细胞的特殊易感性有关。

预防先天性 CMV 感染的预防性疫苗是当务之急，并有望在不远的未来成为现实。然而，如何构建最优的保护性疫苗策略尚不清楚。

HCMV 疫苗主要针对青少年女孩和育龄女性，使其获得免疫力，旨在提前保护，以预防将来妊娠时的宫内感染。

无论 CMV 免疫与否的女性，都有在妊娠时获得 CMV 感染，进而传播给胎儿的可能性，因此，仅针对 CMV 血清学阴性的女性并不能解决宫内 CMV 感染的问题。

通过增加对已经 CMV 血清学阳性女性进行免疫，来实现提高对胎儿保护的目的，是疫苗发展中一个挑战性的概念。

通过在一个各种各样的条件下，对保护 cCMV 感染疫苗的风险 - 效益评价及感染新生儿和婴幼儿出现的疾病后果进行评估，提出青少年女性应成为疫苗的目标人群。这种广泛的疫苗接种将优于不接种疫苗，但仅在疫苗有效性至少在 61% 的时候。然而，该研究并没有考虑疫苗所提供的保护持续的时间。

已证实靶向 CMV 病毒主要胞膜糖蛋白 gB 的的亚单位疫苗对高危人群的有效性差异很大。一项随机、安慰剂对照研究中，出生后一年内接受疫苗注射，根据每 100 人年的感染率计算，重组 CMV 胞膜糖蛋白 B（gB）疫苗在对预防原发性 CMV 感染的有效性为 50%。

针对先天性 CMV 感染的糖蛋白疫苗仍需要优化的佐剂。然而，由一种疫苗诱导、针对单病毒糖蛋白靶点的抗体，是否足以预防胎儿感染尚不清楚。

在原发感染后免疫系统的成熟、反复无症状再活动、抗体水平和细胞免疫应答随着时间下降同样影响免疫力的水平。

出于安全因素的考虑，理论上 CMV 病毒可能带来长期风险，因此削弱了研究减毒活疫苗的热情。

新的疫苗应当在前临床先天性感染模型中进行测试，但 CMV 具有高度种属特异性，排除了 HCMV 疫苗在临床试验前进行动物实验的可能性。

然而，近期发现了鼠 CMV（MCMV）病毒基因组负责编码种属特异性的区域，因此使得未来在动物模型上直接研究 HCMV 成为可能。

与 HCMV 更相近的模型，恒河猴 CMV（rhMCV）的免疫调节基因，在指导细胞调节应答方面的作用，也为新疫苗的设计策略提供了便利。

弓形虫病

未经免疫的妊娠女性可能获得弓形虫感染，寄生虫经胎盘传染胎儿的风险为 10-100%。在妊娠晚期传播给胎儿的风险更高，但新生儿的表现并没有那么严重。

尽管在妊娠早期先天性感染少见，但可以导致流产、死产、或中枢神经系统缺陷胎儿的出生，例如脑积水、脑膜脑炎和视网膜脉络膜炎，且视网膜脉络膜炎可在出生后的任何时间出现或复发。

因为妊娠妇女患弓形虫病常被忽略，系统教育和对妊娠女性进行血清学筛查是目前最可靠也是最可行的预防、诊断和感染后代早期治疗的策略。

一项近期单中心研究利用相同的入选标准和相同的生物技术确定母体感染的时间。孕 12 周前母亲感染，发生先天感染的可能性小于 10%，到 19 周时增加至 20.0%，28 周和 39 周时则分别高达 52.3% 及 70%。

总体而言，3 岁前出现临床症状的可能性为 22%，三分之一在一岁后检出。因此，为了控制无法预料的疾病进展，长期随访时非常重要的，其预后也将总体良好。研究证实，在 1 周岁前进行治疗，可显著改善临床结局。

实行筛查政策后带来的血清学阳性率和流行率

过去 30 年，至少在欧洲，弓形虫病的发病率和流行率显著下降。饮食习惯的改变和肉类生产过程中卫生条件的改善带来更低的寄生虫暴露，可能解释这种下降。

在法国，整合包括 42208 名女性的三个国家围产期调查（NPS）数据，并选取 30 岁为例，易感女性的发病率从 1980 年的 7.5/1000 下降至 2000 年的 3.5/1000，2010 年进一步降至 2.4/1000。在 2010 年度的 NPS 中，观察到的易感孕妇妊娠期间血清学转换率预计为 2.1/1000。预计到 2020 年，弓形虫病的发病率和流行率将分别为 1.6/1000 和 27%。

英国也报道了相同的趋势。非英国出生及高度混合种群居住的女性，其弓形虫病的流行率及危险行为方式不同，血清学阳性率显著升高。最好进行个体风险评估，并根据风险调整弓形虫病的筛查。

为了确定真实的疾病负担，评估现有预防项目的有效性和必要性，有必要对先天性弓形虫病进行流行病学监视。在欧洲，仅有四个国家报告了先天性弓形虫病的流行率，这四个国家是：意大利、丹麦、法国和德国。

目前还缺乏弓形虫病危险因素相关知识的证据，以及这样的知识对疾病预防的影响。一项近期的系统评价显示，90% 的女性似乎知道通过消费生牛肉和不洁净的沙拉可感染弓形虫，而 80% 知道接触猫屑的风险。

提到预防习惯，尽管 90% 的人知道生吃蔬菜水果需要清洗，但只有 50% 知道在处理完生肉后洗手能够预防感染，而仅 25% 称他们在可能接触传染物后会洗手。

进一步而言，虽然观察性研究提示胎教对减少弓形虫病有效，目前鲜有来自 RCT 研究的证据能够证实这一点。

从新生儿治疗到产前管理

目前公认感染的婴幼儿应予乙嘧啶及磺胺嘧啶治疗 6-12 个月。

在原发感染后行羊水穿刺术似乎是可取的，因为针对弓形虫体 529bp 的实时定量 PCR 技术非常出色，阴性结果时出现感染的机会很低。而阳性的 PCR 结果则意味着可给予乙嘧啶联合磺胺嘧啶治疗，并提示需要加强超声监测。当发现胎儿出现严重损伤时，可考虑终止妊娠。

另一个产前发现胎儿感染的原因是使得出生后早期即可启动治疗。

尽管螺旋霉素和乙嘧啶 - 磺胺嘧啶号称耐受性好，无致畸作用，目前仍不清楚用螺旋霉素、乙嘧啶 - 磺胺嘧啶或联合这些抗寄生虫药物治疗孕妇，是否较不治疗，能够更有效降低胎儿感染的发生率。

目前的建议是基于临床经验，而非证据提出的。在 1438 名筛查发现的原发性感染的孕妇中，在三周内启动治疗者，较 8 周或更长时间后启动治疗者，有微弱获益。产后筛查到的 550 例感染的婴儿中，产前治疗并不能显著减少感染婴儿的临床症状。

仅有一项大型随机对照临床实验能够向临床医生和患者提供确凿的证据，证实产前治疗的可能获益。

进一步而言，治疗可能会发挥保胎作用，但并不能阻止新生儿的感染，因此导致先天性疾病的增加。然而，似乎并非如此。在一项研究中，自 1992 年引入每月筛查后，感染的风险显著降低，而感染的儿童在 3 周岁时的预后更好。因此产前治疗不但可以阻断垂直传播，还可以治疗感染的胎儿。

虽然没有任何合理设计的 RCT 研究回答这些基本问题，一项随机 3 期临床实验正在开展，旨在比较乙嘧啶联合磺胺嘧啶与螺旋霉素进行产前治疗的有效性和耐受性，评价其降低妊娠期原发感染弓形虫后垂直传播的效果。在该研究中，在妊娠 18 周后、母亲感染 4-6 周后行羊水穿刺以进行产前诊断（NCT01189448）。

流感

一项纳入 33 个观察性研究的系统评价和 meta 分析提示在妊娠期前三个月暴露于流感病毒，与非染色体先天性异常风险增加相关，涉及的异常分布广泛，包括神经管缺陷、脑积水、先天性心脏缺损、唇裂、消化道异常及肢体短缩畸形。

最可能的机制是胚胎期体温过高。然而，这些妊娠还同样暴露于流感相关的药物。

进一步而言，该综述中汇集到的观察性研究，受制于混杂因素、回顾性母体暴露报告以及一些参与者的无应答。

总结

随着诊断和对预后的产前评估的发展，先天性感染的疾病负担已转移到产前管理。

尽管弓形虫病对高危女性而言仍是一种可能的严重感染，国家政策应当根据流行率的下降和当前缺乏相应的产前管理进行调整。

CMV 仍是先天性感染中引起感觉神经缺损的主要原因，尤其是听力丧失。通过疫苗、HIG、及产前治疗来预防先听性感染及其并发症的研究正在积极开展，虽然 CMV 存在种属特异性，这些研究仍可能从动物模型中获益。

流感可能是先天性异常的一个新兴的原因，应当对其进行监视，尤其是严重爆发的时候。

要点回顾

1、胎儿 CMV 感染可以继发于母体原发性或非原发性感染；

2、诊断母亲原发感染依赖于联合应用血清学、IgG 亲和力、PCR 方法检测的母亲血清病毒载量；