自发性早产的免疫发病机制
陈敏琦 综述，张建平 审校
(中山大学附属第一医院妇产科，广州510000)
【摘要】
胎儿作为一种半同种异体移植物植入母体内并且小被母体免疫系统排斥.其中免疫耐受起着重要作用。早产的发生机制尚末完全阐明.除各种内分泌与物理.
生物因素外.免疫系统激活与功能紊乱占有重要地位。现从细胞因子平衡.补体系统激活.固有免疫激活以及胎儿组织相容性抗原成熟与母体致敏4方面对自发性早
产的免疫发病机制研究进展作综述。
【关键词】早产:免疫机制:综述文献
目前.早产是围生儿发病和死亡的最主要原因。研究表明，除了包括母胎下丘脑垂体肾上腺轴激活，绒毛膜蜕膜炎，子宫病理性扩张，蜕膜出血以及各种妊娠
激素水平异常等原因外，免疫系统激活或功能紊乱在早产发生中占有重要地位。近年.自发性早产免疫发病机制的研究主要集中在细胞因子平衡、补体系统激活、固
有免疫激活以及胎儿组织相容性抗原成熟与母体致敏4个方而。现综述如下。
1细胞因子
细胞因子与早产关系的研究，主要集中在感染引起炎性细胞因子水平升高，促进前列腺素升高.激活细胞免疫等方而从而导致子宫平滑肌收缩与宫颈成熟提前
出现。长期的临床经验与统计数据表明，并非所有感染的孕妇都会发生早产，但是否所有炎症性早产均山感染引起的呢?Dudley等用PCR技术检测了人类妊
娠组织内炎性细胞因子mRNA，发现无论早产还是足月分娩，无论有无宫内感染，L-1β、6、8和TNF-α等促进分娩炎性细胞因子mRNA均能很容易地
从蜕膜和绒毛膜中分离.而L
-10(支持妊娠,抑制细胞介成炎性细胞因子)的mRNA于妊娠组织中则很少存在。表明人类妊娠组织细胞因子本来就有着促进炎症反应的倾向.感染只是诱导
因素而非必要因素。进步研究表明,无感染状态下.低社会支持度与高应激状态的孕妇会出现炎性因子L6. TNF-α水平升高而抗炎因子L
-10水平降低.细胞因子水平不平衡的加剧会导致早产的发生。因此.并非所有的炎症性早产都由感染引起。实际上.只有当母体的炎症过程失去正常的调节而变
得过强时.早产才会发生.提示母体的免疫反应状态在早产发生中具有更重要的意义。
此外，Samo等的研究表明.细胞因子改变小仅通过前列腺素与细胞免疫两个方而引起早产.而且L-1β能与凝血酶共同作用.降低蜕膜细胞中的
HOXA 10蛋白的表达水平.而后者的主要功能是保持蜕膜细胞的形态与维持妊娠。HOXA
10蛋白表达水平降低会导致早产。然而.细胞因子的特别功能尚无太多的探究.这叫能是细胞因子改变导致早产的和L制尚末能完全阐明的原因。
2补体系统
补体系统是机体免疫功能的重要组成部分.并且与抗磷脂抗体一同在早产发病机制中发挥着重要作用。动物研究表明，缺失Crry蛋白（可阻断补体激活的
膜结介调控蛋自)的鼠类.都会出现由胎盘感染诱发的补体积聚而导致死胎与早产。当缺失Crry蛋白的小鼠同时缺失补体系统.生殖就叫成功.使用川索抑制小
鼠补体激活也叫防止早产发生。这证明补体系统激活在早产发病机制中起着重要作用。
Homes等用Westem blot和Northern
blotJi法从蛋白和mRNA水平证实胎盘发育过程中.衰变因子(DAF)表达量星增势。而早产孕妇的DAF水平低于止常孕妇。DAF叫通过抑制C3转
换酶和CS转换酶.在两条激活途径的C3.
CS两级水平阻断补体系统的酶促级联反应.防止补体系统及其趋化的炎症细胞对机体细胞的免疫攻击。一旦早产孕妇衰变因子(DAF)表达减少.或其增加趋势
跟小上胎儿发育所逐渐提升的免疫排斥.补体激活没有被充分抑制.就会出现母体对胎儿的免疫攻击.发生流产.早产。该实验从补体激活抑制失败上也证明补体激
活在早产发病机制中起重要作用。
由感染病原微生物而激发的补体系统.叫进步促进炎症反应.诱发自发性早产。然而.现在许多研究表明，非感染引起的补体激活诱发炎症反应也叫能出现在早产孕妇中，此现象的发生机制有待进步研究与临床调查。
3固有免疫细胞
固有免疫细胞对早产的影响是近年较新的发现，NKT细胞的研究是多数研究的焦点。NKT细胞是一类存在于人类与小鼠蜕膜组织中的T细胞.它主要是识
别由类MHC-I糖蛋白CDId提星的鞘糖酯。作为种固有免疫细胞，NKT细胞一方而可以产生穿孔蛋白为主的方式直接杀伤细胞;另
一方而.可以调节干扰素.自介素以及肿瘤坏死因子等细胞因子的水平促进穿孔蛋白依赖细胞的杀伤作用;同时.它还可以通过间接激活固有免疫细胞NK细胞.
后者通过TNF依赖机制影响内分泌系统;这3方而均叫引发早产。Ito等以αGa1Cer(NKT)受体激活剂)激活NKT细胞,后者通过产生穿孔蛋自从
而杀伤胎儿滋养层细胞而导致实验小鼠流产。NKT细胞在母胎界而中主要承担清除病原体的功能.但它被激活后对病原体产生杀伤的同时也会杀伤胎儿组织.并且
通过影响内分泌系统而导致早产.因此.NKT细胞在维持妊娠中实际是把双刃剑。口前固有免疫在早产发生机制中的研究较少.许多方而有待更多的发现。
4 胎儿的组织相容性抗原逐渐成熟与母体致敏
胎儿作为种半同种异体移植物植入母体并不被母体免疫系统排斥.其中妊娠的免疫耐受机制起重要作用。然而.随着胎儿生长.其组织相容性抗原也逐渐成
熟。以sHLA
-G为例.它可溶并在绒毛外滋养细胞高表达.在胎儿绒毛膜绒毛间充质血管内皮细胞等组织具有表达多种多肤和引起母体免疫反应的潜能。Steinbom等分
析了正常妊娠妇女和病理妊娠妇女血浆sHLA-G水平,发现HELLP综合征患者和因胎膜早破、宫颈机能小全等原因引起的早产妇女中sHLA
–G水平明显升高.提示孕妇sHLA -G血浆浓度与妊娠相关疾病有关。
在生理情况下胎盘屏障并非是天衣无缝的，它存在些裂缝叫让少数胎儿组织进入母体血循环，若存在病理情况位（如胎盘出血)则更容易发生。1969年
Walknow
ska等在健康妇女血中检出男性淋巴细胞.首次表明正常妊娠时胎儿细胞叫以进入母体循环。此后研究表明，滋养叶细胞和偶见的滋养叶碎片可发生脱落并穿过胎
盘屏障.进入子宫静脉以及外周血循环。随着胎儿和胎盘增大.滋养叶细胞进入母体血循环的数量逐渐增加，孕36周时.母体外周血中滋养叶细胞数达
28/1000血细胞。因此，即使胎盘和蜕膜局部的免疫反应被抑制.但滋养叶细胞叫经血行进入母体淋巴结和脾脏.被识别后使母体致敏。某些病理状态下.如
胎盘出血、子痈、胎膜早破、宫颈机能小全;以及些临床检测手段.如经腹绒毛活检等.均会使更大量的胎儿细胞进入母体而叫能诱发免疫排斥.引起早产。因此.
母体致敏在自发性早产的免疫发动机制中叫能扮演着定的角色。
5展望
早产是目前围生儿发病和死亡的最主要原因.近年.在诊治早产方而取得了不少成效.如防比绒毛膜蜕膜感染、阻比子宫病理性扩张、治疗蜕膜出血及调节
各种妊娠激素水平等。我们认为，随着各种已有诊疗技术的发展完善与推广许多已知引起早产的原因将会进步得到解决.而免疫系统的非感染激活及小明原因的免疫
功能紊乱将逐渐成为自发性早产的最重要因素。由于此因素的机制尚末得到充分阐明.临床上缺乏足够重视.以致山该项因素引起的早产无法得到及时发现与治疗。
今后的研究中.我们期望叫得到更多关于免疫系统的非感染激活以及功能紊乱机制的基础理论支持与实验数据.及临床病理的调查统计.以进步了解该和机制的原
理，指导临床实践，从免疫方而控制早产的发生。
